2022 ESMO精选丨恒瑞医药创新药吡咯替尼Ⅲ期研究结果发布，为HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗探索新方案

北京时间9月10日晚，正在法国巴黎举行的2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士以大会口头报告的形式公布了一项随机、双盲、平行对照、多中心的III期PHILA研究结果，该研究旨在评估马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛可显著延长患者的无进展生存期（PFS）至24.3个月^[1]，有望为HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗提供新的优效选择。

马来酸吡咯替尼是中国首个自主研发的HER1/HER2/HER4靶向药物，由恒瑞医药自主研发且具有知识产权。

PFS显著提升，吡咯替尼一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌取得优效结果

乳腺癌已成为严重威胁全球女性健康的第一大恶性肿瘤^[2]，其中人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占15%-20%^[3]。相较其他类型而言，HER2阳性乳腺癌具有侵袭性较高、进展快、死亡风险高的特点。因此，如何制定更好的治疗策略以惠及HER2阳性晚期乳腺癌患者是学术界不断探索的话题。

PHILA研究是一项评价马来酸吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究，由徐兵河院士担任主要研究者，全国40家中心共同参与。该研究于2019年4月启动，按照1:1随机入组，共入组590例受试者。主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）和安全性。该研究于近期完成主要研究终点PFS的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定主要终点期中分析结果达到方案预设的优效标准。

此次ESMO大会上PHILA研究公布的详细研究结果显示^[1]，吡咯替尼试验组与对照组相比，主要研究终点研究者评估的PFS达到24.3个月（24.3 vs. 10.4个月，HR=0.41），次要研究终点独立评审委员会评估的PFS达33.0个月（33.0 vs 10.4个月，HR=0.35)；试验组患者的ORR也优于对照组，分别为82.8% vs. 70.6%；前者DoR为25.9个月，而对照组为9.5个月。

安全性方面，PHILA研究中的≥3级不良反应主要为中性粒细胞下降和腹泻。≥3中性粒细胞下降发生率为62.6%，与CLEOPATRA和PUFFIN研究中的发生率相当。≥3级腹泻发生率46.5%，在既往临床经验中，洛哌丁胺和蒙脱石散可以较好的治疗和预防腹泻的发。PHILA研究中观察到腹泻主要发生在第1周期，在第2周期及其后显著减少；未发现新的安全性信号。

PHILA研究取得优效结果，再次证实了吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的治疗作用，有望开创HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗新局面。

致力惠及更多患者，吡咯替尼深耕乳腺癌领域展现中国自主创新实力

长期以来，HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗存在较大未满足临床需求。中国药企和科研工作者聚焦患者需求，持续开展科研攻关和新药研发。由恒瑞医药自主研发的吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，与单克隆抗体药物的作用机制不同，它可与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区三磷酸腺苷（ATP）结合位点共价结合，同时也可以阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻止下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。将单克隆抗体药物与小分子酪氨酸激酶抑制剂的双靶向联合应用于HER2阳性乳腺癌晚期治疗中，可为更多患者带来获益，也为患者提供更多治疗方案。

近年来，以吡咯替尼为主角的科学研究屡次登上国际权威学术舞台，充分展现中国自主创新实力：

2017年5月，吡咯替尼I期研究首次亮相即获国际权威医学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）关注；

2019年8月，吡咯替尼II期研究再次受邀全文发表于JCO；

2019年及2020年，吡咯替尼III期研究PHENIX^[4]和PHOEBE^[5]研究两度荣登美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告；

2021年2月，PHOEBE研究全文发表于肿瘤学权威期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）；

2021年12月，PHOEBE研究OS数据荣登2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨大会（SABCS）口头报告。

此次PHILA研究数据登上ESMO大会口头报告，则是吡咯替尼发展历程中的又一里程碑。

研究试验屡屡展现的优效结果，也推动了吡咯替尼临床应用的加速和拓展。2018年8月，吡咯替尼凭借Ⅱ期研究结果获国家药监局附条件批准上市，并于2019年被纳入国家医保。2020年7月，吡咯替尼凭借两项重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得国家药监局完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗。2022年5月，吡咯替尼获批第二个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。

PHILA研究此次在ESMO大会进行口头报告，体现出吡咯替尼相关研究获得全球医药行业同道的广泛认可，亦是中国医药产业自主创新逐步具有国际影响力的证明。PHILA研究的成果为中国HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗带来新的思路和启示。

目前，恒瑞医药仍在推进吡咯替尼在乳腺癌及更多瘤种治疗领域的精进探索，努力将其创新价值造福更多患者。未来，公司将始终坚持以患者为中心，聚焦临床需求加强创新药研究和应用，不断为临床急需提供更多更优的解决方案，服务健康中国，惠及全球患者。

参考文献:

[1]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022.

[2]. GLOBOCAN database. Accessed August 2020.

[3]. Slamon, D.J., et al., Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science, 1989. 244(4905): p. 707-12.

[4]. Yan, M., et al., Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Translational Breast Cancer Research, 2020. 1: p. 13.

[5]. Xu, B., et al., Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2021. 22(3): p. 351-360.