2022 ESMO精选 | 恒瑞医药创新药达尔西利III期研究入选口头报告，有望成为晚期乳腺癌一线治疗新选择

北京时间9月9日晚，正在法国巴黎举行的2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的DAWNA-2研究以口头报告形式重磅亮相。该研究旨在评估中国自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的一线治疗方案的疗效和安全性。大会报告的研究结果显示，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑可显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）至30.6个月^[1]，有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗提供新选择。

达尔西利是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，由恒瑞医药历时9年自主研发。

研究取得优效结果，有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗添新选择

目前乳腺癌已成为我国女性发病率第一的肿瘤，据推算，今年我国乳腺癌患者发病数高达445,165人次^[2]。在各类乳腺癌亚型中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）占比近七成（65.9%）^[3]。虽然乳腺癌治疗在近年得到迅速发展，但研究显示有30%～40%^[4]的早、中期乳腺癌治疗后复发转移发展为转移性乳腺癌，且仍难以治愈，中位生存时间仅为2～3年^[5]。

近年来随着靶向治疗的逐步应用，患者的生存期在不断延长。此前，同样由徐兵河院士牵头的DAWNA-1研究^[6]已表明，达尔西利联合氟维司群，可使既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者显著获益。基于该研究，达尔西利已于2021年底在中国获批上市，联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

此次报告的DAWNA-2研究，是一项在中国42个中心进行的随机、对照、双盲III期临床试验，旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的一线治疗方案的疗效和安全性。研究入组456例患者，按照2：1比例随机分为达尔西利+来曲唑/阿那曲唑或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑，中位随访时间分别为21.7和21.4个月。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括独立评审委员会(IRC)评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）和安全性。

研究结果显示^[1]，主要研究终点上，达尔西利组与安慰剂组研究者评估的PFS分别为30.6 vs 18.2个月；HR 0.51，单侧P值<0.0001。次要研究终点上，达尔西利组与安慰剂组独立评审委员会(IRC)评估的PFS分别为NR vs 22.5个月，HR 0.50，单侧P值<0.0001；其他次要研究终点上，达尔西利组与安慰剂组的ORR分别为57.4% vs 47.7%，CBR分别为86.8% vs 79.7%，DoR分别为NR vs 15.0个月。

安全性方面，DAWNA-2研究的主要不良反应为血液学不良反应，表现为中性粒细胞减少和白细胞减少，但并未观察到粒缺性发热，达尔西利组治疗相关的中性粒细胞减少的首次发病中位时间为28天，≥3级事件中位持续时间仅为3天，血液学不良反应表现很单一，易于处理。非血液学不良反应方面，达尔西利通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险（谷胱甘肽具有稳定肝细胞膜，增强肝脏酶活性，促进肝脏发挥合成与解毒的功能），避免潜在的肝脏毒性；未发现≥3级的腹泻，少见疲劳、食欲下降等可感知的不良反应问题，有助于提高患者的生活质量，更适合需要长期服药的乳腺癌患者。

回顾其他CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌一线的III期研究结果，PFS在23.8-28.18个月之间。间接比较，达尔西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，得到了更长的PFS结果。

继DAWNA-1研究之后，DAWNA-2研究再次达到预设的优效标准，进一步完善了达尔西利在乳腺癌领域的前线治疗数据。DAWNA系列研究结果完善了HR+/HER2-乳腺癌晚期一、二线治疗策略，为临床治疗带来了新的希望，为患者争取长生存照亮新的曙光。

自主研发更具中国循证，达尔西利让更多中国乳腺癌患者获益

在DAWNA系列研究之前，尚缺少特异性针对中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性数据^[7-9]。而且，中国乳腺癌患者遗传背景、生物学特征和临床诊疗情况均与国外有一定差异，如中国的晚期乳腺癌患者平均患病年龄比国外患者更早（45~55岁）^[10]，绝经前患者更多，治疗相对更为复杂；中国晚期乳腺癌患者应用化疗的比例更高^[11]，这一情况可能导致中国患者的基础情况和肝肾功能可能更差。

因此，CDK4/6抑制剂对于中国患者的使用风险和获益仍然缺少完全、彻底的印证，寻求更贴近中国乳腺癌患者诊疗现状的治疗方案也是中国临床医生密切关注和迫切需要解决的问题。

以达尔西利为主角的DAWNA系列研究是更贴合中国患者临床基线的临床试验，研究的亮点在于：两项III期研究入组患者100%为中国人群，真实呈现了中国乳腺癌患者的治疗数据。此外DAWNA-2研究入组了39.6%的绝经前或围绝经期人群，是截至目前针对中国患者的唯一入组绝经前或围绝经期人群的大型III期研究，DAWNA-2的研究结果，为中国绝经前和绝经后患者提供了优效、全面获益；同时DAWNA-1研究也入组了27%既往晚期解救治疗阶段接受过化疗患者，是更符合中国临床的循证。

当精准诊疗时代来临，CDK4/6抑制剂以其独特的作用机制，开启了乳腺癌靶向治疗的新阶段。如今国内外各大指南均推荐，对于大多数HR阳性复发转移性乳腺癌患者，应当以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗作为初始治疗。

作为我国本土药企恒瑞医药自主研发的CDK4/6抑制剂，达尔西利探索与升级历时九年，从提交上市申请至获批用时仅8个月：

2013年2月，恒瑞医药第一次探索出SHR6390分子；

2021年3月，达尔西利被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗品种公示名单，并于次月提交上市申请并被纳入优先审批审评；

2021年6月，III期DAWNA-1研究中期结果入选2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告；

2021年11月，DAWNA-1研究全文发表在国际权威学术期刊Nature Medicine（影响因子53.44）；

2021年12月，国家药监局批准达尔西利联合氟维司群用于治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌患者，成为全球第4款上市的CDK4/6抑制剂；

2022年9月，III期DAWNA-2研究入选2022 ESMO最新突破摘要并进行口头报告

……

目前，恒瑞医药仍在推进达尔西利在乳腺癌治疗领域持续精进探索，致力于为长久以来面临诊疗困境的中国患者带来新选择。未来，公司将始终坚持以患者为中心，聚焦临床需求加强创新药研究和应用，不断为临床急需提供更多更优的解决方案，服务健康中国，惠及全球患者。

参考文献

[1]. Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. LBA16.

[2]. GLOBOCAN database. Accessed August 2020.

[3]. Parise, C. and V. Caggiano, Breast Cancer Mortality among Asian-American Women in California: Variation according to Ethnicity and Tumor Subtype. J Breast Cancer, 2016. 19(2): p. 112-21.

[4]. (EBCTCG), E.B.C.T.C.G., Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. The Lancet, 2011. 378(9793): p. 771-784.

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[9]. Zhang, Q.Y., et al., MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol, 2020. 12: p. 1758835920963925.

[10]. Song, Q.K., et al., Age of diagnosis of breast cancer in china: almost 10 years earlier than in the United States and the European union. Asian Pac J Cancer Prev, 2014. 15(22): p. 10021-5.

[11]. 姜玲博, 张少华, 江泽飞, 等, 中国晚期乳腺癌诊疗现状的调查研究. 肿瘤研究与临床, 2013. 25(7): p. 481-484.