今日《细胞》：免疫疗法不管用？都要怪癌细胞叫来了帮凶

2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了詹姆斯·艾利森（James Allison）教授与本庶佑教授，以表彰二人在癌症免疫疗法领域做出的卓越贡献。很少有人知道，艾利森教授的妻子帕德曼莉·沙马（Padmanee Sharma）教授也是一位研究癌症免疫疗法的优秀科学家，两人堪称是终身的合作伙伴。

图片来源：沙马教授个人实验室主页截图

今日，沙马教授课题组在顶尖学术期刊《细胞》上刊发重要研究，揭示了肿瘤微环境能如何干扰癌症免疫疗法的效果。此外，他们还找到了解决这一问题的潜在方案。《细胞》杂志专门为这篇论文配上了专文解读，其重要程度可见一斑。

这项研究的起因来自临床上一个有趣的观察。科学家们发现，在病情已经发生转移的去势抵抗性前列腺癌（一种极为致命的前列腺癌）患者中，如果癌症已经转移到了骨头，经典免疫疗法的效果就极为有限。有趣的是，如果只转移到了软组织中，患者的治疗效果就要好得多。这是为什么呢？

从这些患者的骨髓处，研究人员们提取了用于研究的样本。理论上说，在免疫疗法的作用下，Th1辅助细胞的数量应该猛增，促进CD8阳性免疫T细胞的激活，从而对肿瘤进行攻击。在病情只停留在软组织的患者中，这一现象也得到了再度确认。然而在转移到骨头的患者体内，另一种辅助细胞Th17的数量却有着明显上升。相反，研究人员们几乎看不到Th1辅助细胞的影子。

▲《细胞》杂志对本文进行了专文评述（图片来源：参考资料[2]）

“这里的关键是缺乏Th1辅助细胞。”沙马博士说道。她指出，不同的细胞因子，决定了辅助细胞会分化成哪些不同的类型。出现那么多Th17辅助细胞，说明在患者骨头里，一定有很多促进这类细胞分化的细胞因子。

那么，这种神秘的细胞因子又是什么呢？在小鼠模型中，研究人员们分析了13种不同细胞因子的水平。其中，一种叫做TGF-β的细胞因子有着明显的上升。有趣的是，先前人们就知道，它能够限制Th1辅助细胞的分化，并促进产生Th17辅助细胞和调节性T细胞，后者是一类能抑制免疫系统的细胞。

接下来，研究人员们理清了背后的机理——原来在肿瘤的影响下，一类叫做“破骨细胞”的细胞会被激活。顾名思义，它会对骨组织进行“破坏”。俗话说不破不立，在通常情况下，这类细胞对骨组织的修复和稳定有着重要的作用。但在肿瘤存在的情况下，它倒是成了癌细胞的帮凶。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

骨组织里有大量的TGF-β，而被激活的破骨细胞会将它们释放出来，促进产生Th17辅助细胞和调节性T细胞，而抑制Th1辅助细胞的分化。与这个假设相一致，健康人与肿瘤尚未转移到骨头的患者，体内的TGF-β水平差不多。而一旦肿瘤转移到骨头里，TGF-β水平就会飙升。

更令人欣喜的是，尽管经典的免疫疗法组合无法抑制骨转移的肿瘤生长，但只要额外添加靶向TGF-β的药物，在小鼠中，我们可以神奇地让肿瘤停止生长。

▲在特定情况下，添加针对TGF-β的药物，可以让免疫疗法更有效（图片来源：参考资料[2]）

“我们原来以为进入到IV期的癌症都是一样的，但实际上并不一样，”沙马教授说道：“我们需要思考更多不同转移部位的免疫微环境，并在开发疗法时，把这些微环境的不同免疫反应考虑在内。”如果我们能针对不同的肿瘤微环境，对环境下药，或许就能进一步提高免疫疗法在癌症患者里的效果。毕竟目前，只有大约20%的患者能从这个诺奖级突破中受益，前方还依旧任重道远。

参考资料：

[1] Shiping Jiao et al., (2019), Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029

[2] Vincenzo Bronte, (2109), Close to the Bone: Tissue-Specific Checkpoint Immunotherapy Evasion, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.022

[3] Prostate cancer bone metastases thwart immunotherapy by producing TGF-β, Retrieved November 14, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uotm-pcb111219.php