噬菌体疗法有望治疗酒精性肝病

噬菌体是专门破坏细菌的病毒。在20世纪初期，科学家们就已尝试使用噬菌体作为治疗细菌感染的潜在方法。但是随后抗生素出现了，噬菌体也就失宠了。然而，随着抗生素耐药性感染的增加，人们对噬菌体治疗重新产生了兴趣。在少数情况下，在用尽了所有其他替代方法后，实验性噬菌体疗法（phage therapy）已成功治疗了危及生命的耐多药细菌感染患者。

如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员首次成功地在小鼠中使用噬菌体疗法治疗一种不被认为是典型细菌感染的疾病：酒精性肝病（alcoholic liver disease）。相关研究结果于2019年11月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease”。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学与胃肠病学教授Bernd Schnabl博士说，“我们不仅将特定的细菌毒素与酒精性肝病患者中较差的临床预后关联在一起，我们还找到了一种利用噬菌体精确编辑肠道菌群来破坏这种关联性的方法。”

高达75％的重度酒精性肝炎（最严重的酒精相关肝病）患者在诊断后90天内死亡。这种疾病最常用皮质类固醇治疗，但效果不佳。较早地进行肝移植是唯一的治疗方法，但仅在部分医疗中心提供给少数患者。实际上，根据美国肝脏基金会的统计，在美国，出于各种原因，每年只有大约8000例肝脏移植，还有约为14000人在等待肝脏移植。

酒精本身可以直接损害肝细胞。但是Schnabl及其团队以前发现酒精对肝脏的损伤也有第二个原因：它减少了天然的肠道抗生素，使细菌更容易在小鼠肝脏中生长，从而加剧了酒精引起的肝病。

在这项新的研究中，Schnabl团队解决了两个主要问题：肠道细菌如何导致肝损伤？噬菌体可用于减少这些细菌，从而缓解酒精性肝病吗？

这些研究人员发现，肝细胞受到溶细胞素（cytolysin）的伤害，溶细胞素是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）分泌的一种毒素，粪肠球菌在健康的人体肠道中通常很少见。他们还发现相比于健康人，酒精性肝炎（alcoholic hepatitis）患者的肠道中产生溶细胞素的粪肠球菌含量更高。粪肠球菌越多，患者的肝脏疾病就越严重。肠球菌占酒精性肝病患者的粪便细菌的比例超过5%，而在健康人或酒精滥用（alcoholic use disorder）患者的粪便细菌中几乎没有肠球菌。大约80％的酒精性肝炎患者的粪便中存在粪肠球菌，30％的患者呈溶细胞素阳性。

此外，Schnabl团队发现在溶细胞素阳性的酒精性肝炎患者中有近90％在入院180天内死亡，而在溶细胞素阴性的酒精性肝炎患者中，这一比例为大约4％。

Schnabl说：“基于这一发现，我们认为在酒精性肝炎患者的粪便中检测到溶细胞素编码基因可能是预测肝脏疾病严重程度和死亡风险的一种很好的生物标志物。有朝一日，我们也许能够根据患者的溶细胞素水平选择患者进行个性化治疗。”

接下来，Schnabl团队将来自溶细胞素阳性和溶细胞素阴性的酒精性肝炎患者的粪便转移到了小鼠身上。携带溶细胞素阳性的人源化肠道微生物组的小鼠进展为更严重的酒精诱导的肝病，并且它们的存活率低于没有溶细胞素的小鼠。

为了研究噬菌体疗法的潜力，这些研究人员从污水中分离出四种不同的噬菌体，这些噬菌体特异性地攻击产生溶细胞素的粪肠球菌。当他们用这些噬菌体对小鼠进行治疗时，产生溶细胞素的粪肠球菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他细菌或不产生溶细胞素的粪肠球菌的对照噬菌体则不会产生这种效果。

Schnabl说，“这种噬菌体疗法迄今仅在小鼠中进行了测试，还需要开展人体临床试验来测试这种方法的安全性，并验证我们在酒精性肝炎患者中的发现。”

加州大学圣地亚哥分校医学院在过去几年中一直处于噬菌体疗法开发的最前沿。2016年3月，加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学教授Tom Patterson成为美国第一位成功通过静脉内噬菌体疗法治疗多药耐药细菌感染的人士，并且这种治疗获得了美国食品药物管理局（FDA）的紧急批准。

自那时以来，又有7名患者在加州大学圣地亚哥分校健康中心接受了噬菌体治疗。在所有这些情况下，噬菌体治疗均被视为是实验性的，需要FDA紧急批准。为了进一步推进这项工作，加州大学圣地亚哥分校医学院于2018年6月首次在北美成立了噬菌体应用与治疗创新中心（Center for Innovative Phageapplications and Therapeutics, IPATH）。Schnabl和论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校医学院临床分子微生物实验室主任、微生物实验室副主任David Pride博士以及论文共同作者、德州农工大学的Ry Young博士都是IPATH的成员。

参考文献： Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1742-x , https://www.nature.com/articles/s41586-019-1742-x.