FDA抗肿瘤药物批准70年总览：乳腺癌药物研发备受青睐

乳腺癌是全球女性中常见的恶性肿瘤，该领域的新药开发也因此一直备受关注。全球每年新增乳腺癌病例多达170万，且每年约有24.12%以上的乳腺癌患者死亡。从1949年FDA首次批准抗肿瘤药物至今已经经历70余年，为此，新一期的《nature review》对1949年-2018年70年来FDA批准的肿瘤药物进行了总体分析，并重点分析了乳腺癌肿瘤药物。

图一 1949-2018年FDA对乳腺癌和其他癌症药物批准分析：a.批准的乳腺癌药物占所有抗癌药物的份额; b.常见实体瘤的批准数量; c .按年份、作用机制划分

如图一所示，在1949-2018年70年间FDA共批准了203种抗肿瘤药物。其中含乳腺癌适应症的药物34种（占比17%），是FDA批准药物种数量最多的疾病领域（图1a，b），比热门领域--非小细胞肺癌（NSCLC）还多（27个药物）。

数据显示，从1949年到1988年的40年间，FDA仅批准了8种乳腺癌新药，但在1988年之后，每10年中有7-10个批准，1989年-2018年批准数量多达26种。从1953年的甲氨蝶呤（Methotrexate）开始，在最初的几十年里批准的乳腺癌药物主要以细胞毒性药物为主。此后，从1970年开始，以选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬为代表的内分泌作用机制药物陆续开始获批。该类药物也是"精准医疗"（靶向治疗）在肿瘤治疗上的最初应用。乳腺癌靶向治疗的另外一个里程碑是1998年表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体--曲妥珠单抗获批。曲妥珠单抗是首个伴随诊断测试获批的抗癌药物，也是首个获批用于实体瘤治疗的单克隆抗体。2009年-2018年批准的10款乳腺癌新药种，靶向药物多达9种，除了靶向HER2以外，这些药物的靶标还包括mTOR，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）等。

在FDA批准的乳腺癌药物种，多数适用于晚期/转移性乳腺癌（34种中的32种，占比94%）。获批的药物中将近三分之一（31%）在获批后又获得了额外批准，用于辅助用药，最近批准的多款CDK4 / 6药物都获得了额外批准。

获批的乳腺癌药物种，靶向HER2阳性乳腺癌d额5种（占比15%），包括：曲妥珠单克隆抗体、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、T-DM1；近年来明星靶向的PARP抑制剂（靶向BRCA1 / BRCA2突变）目前仅有2种。此外，由于三阴乳腺癌（TNBC）的预后较差，治疗上要求也相对较高。2019年3月，FDA加速批准了新型PD-L1抑制剂atezolizumab用于三阴乳腺癌的治疗。

总的来说，在过去的70年里，乳腺癌领域是FDA批准药物种类最大的疾病领域。我们也可以看到，随着药物开发技术的不断提高，乳腺癌药物从细胞毒药物到各类靶向药物，经历了更新换代过程。特别是近年来靶向药物的更新换代给乳腺癌的治疗带来了很大的改善，主要包括HER2靶向药物：如曲妥珠单抗、拉普替尼单抗、帕妥珠单抗、来那替尼、T-DM1等；VEGF靶向药物：如贝伐单抗、索拉菲尼、 舒尼替尼、雷莫卢单抗等；此外，HSP、 COX-2、PD-1、PD-L1、miRNA近年来做为新靶点，也为乳腺癌的治疗带来了很多新思路。

参考文献：

1. https://www.nature.com/articles/d41573-019-00201-w；

2. Targeted Drug Therapy for Breast Cancer，2019.