非小细胞肺癌药物 国内第三代EGFR-TKI竞争日趋激烈

12月10日，艾力斯自主研发的1类新药艾氟替尼的凭借优秀的临床II期数据提交的上市申请已获得受理，用于治疗第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后进展的局部晚期或转移性 T790M 突变阳性的 NSCLC 患者。值得一提的是，艾力斯已在2019年5月，完成了11.8亿元的首轮融资，由拾玉资本领投。

来源：CDE官网

至此，国内三代EGFR-TKI已有1款上市，3款进入NDA阶段。根据艾力斯在2019年ESMO大会公布的最新临床I/II期临床数据显示，艾氟替尼ORR（客观缓解率）可高达76.7%，高于其他几款同类药物公开数据（奥希替尼/ 艾维替尼/奥美替尼：63%/52%/66.1%）。此次报产为三线治疗，而一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的临床III期研究（CTR20182519）也正在进行中。

国内已上市和处于NDA阶段的三代EGFR-TKI

T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，使细胞对EGFR抑制剂产生耐药。

奥希替尼通过与EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点的Cys797残基形成共价键结合，阻断EGFR T790M突变细胞的信号通路与抑制细胞生长，对于EGFM TKI敏化及T790M二次突变患者有良好的选择性治疗效果，对于普性的EGFR突变也有较好的活性。奥希替尼先获批三线，至此一线也已获批（国内2019年8月获批）。

奥希替尼的主要代谢途径是氧化(占优势CYP3A)和去烷基化，口服给药后可鉴定两个重要的活性代谢产物AZ7550和AZ5104，前者与AZD9291治疗效果相似，后者对第19外显子缺失，AZ7550突变体和野生型EGFR表现出更好疗效。

奥希替尼的体内代谢

（来源：Metabolic Disposition ofOsimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to BindCovalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor）

从结构上看，豪森的奥美替尼通过将甲基替换为环丙基，因此可降低因代谢产物选择性差而导致的副作用。艾力斯的艾氟替尼将苯环改为吡啶环，且甲氧基的甲基改为三氟甲基。按照专利申请时间，两者均在奥希替尼进入临床I期及之前开始立项研发，临床前所选择的参比均为奥希替尼。而艾森的艾维替尼结构差异较大，与韩美已上市的三代EGFR抑制剂Olmutinib及临床II期无进展的BTK抑制剂Poseltinib结构类似，当时临床前选择参比为厄洛替尼。

相关药物结构（来源：药渡数据）

奥希替尼自2015年上市之后销售额快速增长，2018年全球销售额为18.6亿美元，与2017年相比几乎翻倍，而中国销售额近20亿元。奥希替尼刚进入中国的时候，患者每月费用超5万元，后于2018年10月经医保谈判与其他16款抗癌药一起纳入医保（乙类），降幅高达71%（80 mg），患者治疗费用显著降低。在此预祝国产三代EGFR-TKI药物顺利获批，未来市场表现如何，非常值得期待。

奥希替尼全球销售额（来源：药渡数据）