Science子刊揭示逆转衰老的重要角色 实现大脑返老还童

近期，“让大脑变年轻”的创新研究在《ScienceTranslational Medicine》发表，并以封面故事的形式作介绍，揭示了衰老影响认知能力的一个关键角色：血脑屏障。

这项研究是美国加州大学伯克利分校和以色列本·古里安大学的科学家合作完成，得到了国家卫生研究院(R01NS066005，R56NS066005)、欧洲联盟第七个框架方案、以色列科学基金会和美国-以色列两国科学基金会的支持。

来源: GUNILLAELAM/SCIENCE SOURCE

血脑屏障（blood-brain barrier，Bbb）

Bbb是内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞紧密结合的边界，将大脑与全身循环分离开来，起过滤作用。血脑屏障完整性一旦丧失，则 会导致神经系统疾病，如阿尔茨海默病(AD)、癫痫以及衰老过程中的认知障碍。

Alon Friedman教授等人发明了一种创新的磁共振成像（MRI）技术——动态对比增强(dynamic contrast-enhanced，DCE)成像来检测Bbb。结果发现70岁以上的人群中，近60%的人这套“大脑过滤系统”有漏洞，其中，有严重认知功能障碍的人，例如阿尔茨海默病患者，其血脑屏障渗漏更严重。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8954

一旦大脑的过滤系统出现渗漏，血液中可能导致炎症和细胞死亡的化学物质就会进入脑组织。Daniela Kaufer教授等人通过分析人脑组织样本，发现衰老在脑中引起的变化与外伤有相同之处。如白蛋白（albumin），它通常溶解在血清中且被血脑屏障阻拦，趁血脑屏障有疏漏时渗入，在衰老的脑组织中累积并诱发一系列炎症，从而造成神经回路的异常兴奋。

Kaufer教授猜测，血脑屏障渗漏引起的“炎性雾霾”可能是影响衰老大脑功能的重要原因。为此，他们在小鼠上模拟血脑屏障渗漏，把白蛋白注入年轻小鼠脑中。短短一周时间，年轻的大脑“变老”了。

研究者从基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的恢复能力、癫痫后的死亡率、在迷宫中的表现等展开实验，发现这些被注入白蛋白的年轻小鼠鼠像老的小鼠一样，从而再现了大脑的衰老过程。

动态增强MRI(DCE-MRI)扫描显示，人和小鼠的血脑屏障随着衰老而渗漏

来源：Images by Alon Friedman and Daniela Kaufer

与此同时，Senatorov等人在分子水平上扩展了这项研究，进一步验证了该结果。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8283

结果显示，当白蛋白渗入大脑时，它会与星形胶质细胞的转化生长因子-β（TGF-β）受体结合，从而引发炎症，损害了其他脑细胞和神经回路，导致抑制减少，神经元兴奋增加，并且有癫痫发作的倾向。

患者血脑屏障严重渗漏的MRI结果（左）对应的脑电图结果（右）表明，AD患者典型的阵发性慢波脑电活动出现得更频繁

来源：courtesy of Kauferlab

同时，当他们对老年小鼠进行基因改造，敲除其星形胶质细胞中的TGF-β受体时，老年小鼠的大脑看起来又年轻了。他们对诱发癫痫的抵抗力和幼鼠一样，也像小鼠一样学习迷宫。

这两篇论文给出了两种生物标记手段——MRI可以探测到的渗漏屏障，脑电图（EEG）可以探测异常大脑节律，它们可以用来标记有血脑屏障问题的人，以及一种潜在的延缓或逆转后果的药物。

Alon Friedman和 Daniela Kaufer是这两项研究共同通讯作者，他们一起工作20多年，专注于血脑屏障在大脑疾病中的作用研究

来源：UC Berkeley官网

Kaufer说：“MRI和EEG这两种生物标记手段可以准确地显示血脑屏障在哪里漏，这样医生就可以找出需要治疗的患者并确定给药时间，也可以追踪患者情况，当血脑屏障被治愈则不再需要给药了。”

可逆转衰老的药物

很巧的是，加州的帕洛阿尔托，医学化学家Barry Hart提供了一种小分子药物IPW，它能特异性阻断星形胶质细胞中的TGF-β受体，并能穿越血脑屏障。研究者将药物给到老年小鼠体内，结果非常喜人，老年小鼠的大脑看起来更年轻了。

Kaufer, Friedman和Hart已经成立了一家公司，开发出一种治愈血脑屏障的药物，用于临床治疗，并希望这种药物将有助于减少中风、脑震荡或创伤性脑损伤后的脑炎症，从而减少永久性损害，并最终防止患有痴呆症或阿尔茨海默氏症的老年人出现脑屏障渗漏。

参考资料：

[1] Vladimir V. Senatorov Jr. et al., (2019) Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyper-activation of TGF-β signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Science Translational Medicine.

[2] Dan Z. Milikovsky et al., (2019) Paroxysmalslow cortical activity in Alzheimer’s disease and epilepsy is associated withblood-brain barrier dysfunction. Science Translational Medicine.

[3] https://news.berkeley.edu/2019/12/04/drugs-that-quell-brain-inflammation-reverse-dementia/

[4] https://www.linkresearcher.com/theses/7d94ac12-b044-4349-be53-800b9d66da72