新希望！两项研究揭示“渐冻症”的发病机制和新疗法

肌萎缩侧索硬化症（ALS，或称运动神经元病、渐冻症）与癌症、艾滋病一起被世界卫生组织列为“世界五大疑难杂症”，并且目前尚无治愈的可能。据统计，截至2010年底，中国就已经有大约20万ALS患者，患病人数每年将新增1.8万人，而其中大约80%的患者会在发病后3到5年内死亡。

尽管肌萎缩侧索硬化症的病因病理尚不明确，但最近发表在国际前沿期刊上的两篇报告再一次增强了人们抗击ALS的信心，给患者带来了新希望。

ALS新发病机制或被发现

一直以来，科学家都尝试从各方面寻找导致肌萎缩侧索硬化症的原因，从而对症下药。12月18日，发表在《Science Translational Medicine》的一份新研究报告让人们对ALS发病机制有了更进一步的了解。

该报告指出，microRNA可能在ALS病理生理中起作用，miR-218通过调节钾通道Kv10.1来控制神经元活性，并且在ALS患者的运动神经元中miR-218的表达降低。

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aav5264

在实验过程中，研究人员发现，miR-218在健康的人类运动神经元中含量很高，但是在ALS运动神经元中却被下调，而它的mRNA靶点则相应地被上调（抑制）。随后，研究人员筛选了数千个ALS基因组，并鉴定了人类miR-218-2序列中的六个罕见变体，发现miR-218基因变异体无法调节神经元活性，也就是说，这种小内源性RNA对于神经元健壮性非常重要。

研究人员表示，运动神经元中的miR-218活性可能易受人ALS衰竭的影响，这表明miR-218可能是肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗靶标。

迄今最有效的ALS疗法

如果说发表在《Science》子刊的这份报告为科学家今后探索ALS治疗方法指明了方向，那么5天后发布在《Nature Medicine》的一项研究报告则明确提出了一种“目前最有效的”ALS疗法：注射病毒传递的基因沉默剂以阻止ALS变性，从而长期抑制这种疾病。

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0674-1

已有研究证明，SOD1的基因突变可能导致超氧自由基的无效清除或创造引发运动神经元细胞死亡的其他毒性，从而导致ALS。在这项新研究报告中，研究人员将携带shRNA（一种能够沉默或关闭目标基因的人工RNA分子）的病毒单次注射到未发病成年小鼠脊髓中两个表达SOD1基因引起ALS突变的位点上，发现症状前小鼠的神经退行性变得到明显缓解，表现出正常的神经功能。另外，对于已经出现ALS症状的小鼠，注射有效地阻止了疾病的进一步发展和运动神经元的退化。

在之后的实验中，研究人员发现，使用一种为成人开发的注射装置能够可靠地进行手术，并且不会出现手术并发症。

在解锁疾病的奥秘及其疗法的道路上，科学家们从未止步。随着越来越多研究人员在ALS方面的投入，相信未来将会有更多可供选择的疗法帮助患者抵抗这一疾病。

参考资料：

[1] Injectionof virus-delivered gene silencer blocks ALS degeneration, saves motor function

[2] Humangenetics and neuropathology suggest a link between miR-218 and amyotrophiclateral sclerosis pathophysiology

[3] Spinalsubpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocksmotoneuron degeneration in ALS