罕见病药物「氯苯唑酸葡甲胺软胶囊」来了

2月6日，辉瑞氯苯唑酸葡甲胺软胶囊国内上市申请（受理号：JXHS1900100）在NMPA的状态变更为「已发件」，据悉此次申请的适应症是野生型或遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），但未查到官方来源的确证信息，预计很快将会有官方信息发布。

ATTR-CM是一种由甲状腺素蛋白（TTR）不稳定造成的罕见且危及生命的疾病，表现为限制性心肌病和进行性心力衰竭，而其核心机制是TTR蛋白的异常解聚。其中TTR常以四聚体的形式存在，不稳定的四聚体解离后，可导致折叠错误的TTR聚集并形成淀粉样蛋白原纤维和淀粉样蛋白沉积于心肌间质，导致心肌变硬，最终进展为进行性心力衰竭。

根据有无TTR基因突变，ATTR-CM可分为野生型和遗传性，其中遗传型ATTR-CM是由于TTR基因产生突变，而野生型ATTR-CM发病机制不清，可能与氧化应急和退行性变相关，常出现在60岁以上的男性中。

ATTR-CM一般只有在症状变得严重后才能够获得确诊，且一旦确诊后，患者的中位生存期只有2-3.5年。据统计，美国大约有10万ATTR-CM患者，但只有1-2%的患者被确诊。

氯苯唑酸葡甲胺（tafamidis meglumine，商品名Vyndaqel）是辉瑞开发的一种转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，通过选择性地与TTR结合，稳定TTR并减缓其解离成单体，延缓导致ATTR淀粉样蛋白沉积的产生。

该药最早于2011年11月被EMA批准治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变多发神经病（ATTR-PN），用于早期症状性多发神经病的成年患者以延缓周围神经损伤。2019年3月，Vyndaqel被日本厚生劳动省批准授予SAKIGAKE（领先型，先驱型）药物称号，用于治疗野生型和变异型ATTR-CM患者，同年5月被FDA批准用于治疗成年人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM），以降低心血管相关死亡率和住院率。2019年12月，EMA人用医药产品委员会（CHMP）推荐批准Vyndaqel用于野生型或遗传型ATTR-CM成人患者。

氯苯唑酸是FDA批准的第一款治疗ATTR-CM的药物，自上市后，年销售额逐年上升。数据显示，Vyndaqel随着获批国家的增加，其全球销售持续走高，2018年达到1.8亿美元，同比增长25.8%。

此外，除了Vyndaqel，辉瑞的氯苯唑酸还有另外一个剂型，即氯苯唑酸软胶囊（tafamidis，商品名Vyndamax）。目前Vyndamax已和Vyndaqel同时于2019年5月被FDA批准用于治疗成年人野生型或遗传型ATTR-CM。

不过值得注意的是，在治疗ATTR-CM时，Vyndamax和Vyndaqel的推荐剂量不同，其中Vyndaqel的推荐剂量是80 mg（相当于4粒20mg Vyndaqel胶囊），而Vyndamax的推荐剂量是61 mg（即1粒Vyndamax胶囊）。这种一日一次剂型的开发，更方便患者服用，有利于提高患者的依从性。

在国内，氯苯唑酸因其突破性疗效，2018年11月被纳入我国“第一批临床急需境外新药名单”，并通过《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》进行上市申报，在国内豁免临床试验。

2019年7月份CDE受理了氯苯唑酸葡甲胺软胶囊的上市申请，时隔两个月，CDE受理氯苯唑酸软胶囊的上市申请（受理号为JXHS1900117），且该受理号拟被纳入优先审评程序中。