如何克服免疫治疗耐药难题？2020ASCO SITC公布新方案

近年来，免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌领域取得了较大进展，但同其他癌症治疗方法一样，除了报告的免疫相关不良事件外，大多数患者使用免疫检查点抑制剂都会出现耐药迹象，比如在未经选择的实体瘤患者中，PD-1抑制剂的有效率只有10%-30%。这对于免疫治疗的临床应用无疑是一个很大的难题。

为了克服这个难题，在近日刚结束的2020ASCO SITC临床免疫肿瘤学研讨会上，公布了首个靶向SEMA4D的人源化单克隆抗体Pepinemab联合PD-1治疗免疫耐药性患者的初步疗效。

什么是SEMA4D？

SEMA4D（轴突导向蛋白4D），又称为CD100，在许多人体肿瘤组织中高表达，对血管发生及肿瘤侵袭和转移起到了重要的作用。如在裸鼠成瘤实验中，发现抑制裸鼠直肠癌移植瘤模型的SEMA4D的表达可以减弱癌细胞诱导内皮细胞迁移的能力，显著减缓移植瘤生长速度并降低瘤体内血管的密度。新生血管形成是恶性肿瘤侵袭转移的关键环节，SEMA4D作为重要的促血管生成因子，可以诱导内皮细胞的迁移和管腔形成，因此SEMA4D具有促进肿瘤细胞增殖的作用。

肿瘤的无限制增殖、侵袭和转移是恶性肿瘤的显著生物学特性，在癌症引起的死亡病例中，大约有90％是由肿瘤脱离原发灶发生转移所引起的。理解肿瘤细胞向周围组织浸润性生长并向远处转移的过程，并对其采取有效的阻断措施，对于抗肿瘤治疗具有十分重要的意义。

Pepinemab是靶向SEMA4D的单克隆抗体，可促进免疫细胞浸润肿瘤并可抑制肿瘤微环境中浸润的髓系来源免疫抑制性的功能及募集，Pepinemab联合其他免疫治疗药物可增强疗效。

Pepinemab+Avelumab，PD1/PDL1耐药后控制率达59%

CLASSICAL-Lung研究：SEMA4D单抗Pepinemab联合PD-L1单抗Avelumab治疗晚期NSCLC的I/II期临床研究。Pepinemab作用于SEMA4D，促进免疫细胞浸润并降低肿瘤内免疫抑制性骨髓细胞的功能和募集。SEMA4D单抗与免疫疗法的联合增强了T细胞活性。

结果显示，在21例未接受过免疫治疗的患者中，5例达到PR（部分缓解），ORR（客观缓解率）为23.8%，高于既往PD1二线治疗NSCLC的数据。DCR（疾病控制率）为81%。3例患者已经持续用药超过一年以上。

对于PD1/PDL1治疗失败的29例患者，DCR为59%，其中2例既往使用过K药（帕博利珠单抗）的患者达到了PR，肿瘤分别缩小了63%和52%。至少有5例患者的获益时间持续了6个月以上。即使是PD1耐药，Pepinemab联合PDL1单抗的疗效还能持久，后线控制率也不错。

进一步分析发现，既往PD1耐药用联合方案后获益的7例患者中，大部分（6/7）患者的肿瘤CD8+T细胞浸润都得到明显提升，意味着Pepinemab联合PDL1单抗或可改变肿瘤免疫微环境，将"冷肿瘤"转化成"热肿瘤"，给PD1/PDL1治疗无效的患者带来新治疗选择。此外，该方案的获益也可见于PDL1低表达或阴性的患者。

治疗过程中最常见的不良反应是疲劳，发热或发冷。1例患者出现严重的3级肺栓塞，处理后没有再次发生。没有患者因不良反应停止治疗或死亡。

通过对治疗前后的肿瘤样本进行免疫组化检查可发现，Pepinemab联合Avelumab治疗后浸润肿瘤的CD8+T细胞密度，以及CD8:FoxP3 T细胞的比例都有升高，而且疾病稳定或部分缓解的患者相比疾病进展的患者，肿瘤浸润CD8+T细胞的密度显著升高，CD8:FoxP3 T细胞的比例也增加更多。

Pepinemab是首个靶向SEMA4D的人源化单克隆抗体。研究结果提示，SEMA4D抗体扭转了免疫微环境的免疫平衡，并克服了免疫排斥和髓样抑制，Pepinemab联合Avelumab的耐受性良好并显示出初步的抗肿瘤活性。在联合Avelumab治疗NSCLC的研究中对PD1耐药或无效的患者也展现出不错的数据，潜力可期。