三期临床失败原因

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据不完全统计自1月23日武汉封城以来中国已经启动了近120个针对COVID19新冠病毒的中西药临床试验。虽然今天科技部生物中心宣布抗疟老药氯喹在一系列临床指标如重症化率、肺部影像等显著优于对照组，因此将被列入新版新冠肺炎治疗方案，但多数这些试验将以失败告终。今天我们就介绍一下最近十年三期临床失败的原因。

药源解析

在加速审批制度开始之前，新药上市要在严格临床试验中证明比标准疗法、至少比安慰剂更安全、有效、或使用更方便。新药开发十分漫长，但和职业联赛类似大概可分为常规赛和季后赛。临床前、一期、二期临床虽然总时间很长，但加起来可以算成常规赛季，目的是筛选出真正有资格参加季后赛的球队，三期才是真正决定优劣的比赛。很显然如果常规赛季比赛正规、足够严格、场次足够多，真正的优秀球队会被选到季后赛。加速审批在一定程度上改变了这个格局，因为有些药物可以根据无对照试验结果暂时批准上市、然后再在对照试验中验证优势，这个后面再讲。

但是如果常规赛季打假球、兴奋剂检测不得力、或赛季太短，则可能把实力不足的球队送到季后赛。这样球队可能并不代表这个联赛的最高水平、在正规比赛环境下实力会露馅。去年IDEA Pharma的CEO Mike Rea分析了2008-2017这10年失败的846个三期临床，结果发现因无法招募患者失败的三期高达50%、另有7%因为商业原因失败，只有18%因为疗效不足、9%因为安全性欠佳失败。这与1998-2008年失败的分布差别较大（57%因为疗效、17%因为安全性、22%因为商业原因）。无法招募患者有多种原因，一个明显的原因是企业执行力欠佳、找不到足够病人，但也可能厂家立项时错误判断了疾病领域的社会需求。现在制药业向罕见病倾斜，罕见病因为患者少、招募难度较大。通过AA上市药物因为患者不愿冒险被分到对照组，入组难也可以理解。Sarepta的DMD药物Exodys51是这两个因素的组合，上市三年还没开始三期临床。

但这些因素可能还无法解释50%这个高比例。一个更系统性的原因可能是临床前、一期、二期这些常规赛要求不严，小动作不吹、尿检不及时等。到了三期要与标准疗法对阵但数据并不突出，患者没有动力冒这个风险所以招募困难。另外赌博心理令多家企业追逐少数优质靶点，但必须得有人输、到了三期明显落后的企业可能会放弃继续烧钱。去年Rea还做过另一个分析，结果发现只有少数几个企业在2014-2018年期间新产品销售额超过研发投入。下半区的8个药厂这期间上市产品销售总额为555亿，而研发投入却高达1866亿，说明有不少东郭先生。归根到底，厂家和患者对三期药物的价值缺乏信心是最核心原因。以前市场可以接纳南郭先生所以这个问题没有显露出来。

新冠三期临床患者参与的动力虽然与上面说到的情况截然相反，但报以最大希望的瑞得西韦试验招募并不顺利。这里面问题和其它三期失败主要原因还是同一个，核心问题还是我们对这个产品了解太少。针对新冠病毒目前这个药物只有一个公开发表的细胞学数据，尚无交叉验证。别说一个细胞数据，就是二期临床如果别无分店、没有其他人重复都不能全信。从已知数据看这个药物即使有效也不会有特效、最可能在某个特定人群有一定疗效。但这个药物的有效剂量、对不同阶段新冠患者发病过程的影响等重要性质还缺少直接、间接数据，所以临床设计不得已要加入多种限制以保证背景相对干净、希望需要睁大眼睛才能看到的有限疗效信号不被错过。虽然新冠这样严重紧急疾病可以容忍更多不确定性，但是不确定性也不可避免地令这个药在三期自缚手脚、动了患者招募这个当今世界三期临床头号杀手的奶酪。