解决糖尿病根源问题！新疗法有效诱导人类β细胞快速再生

糖尿病可导致心脏病、中风、肾衰竭、失明和截肢等严重并发症。该疾病在全球范围内影响了4.22亿人，发病率正在上升，其全部或部分原因是产生胰岛素的功能性胰岛β细胞数量不足。

在1型糖尿病中，免疫系统错误地攻击并造成了β细胞的损伤。而功能性β细胞缺乏也是导致2型糖尿病（最常见的糖尿病类型）的一个重要因素。因此，开发能够增加健康β细胞数量的药物是糖尿病研究的重要任务。

近日，来自西奈山伊坎医学院的研究人员发现，两类药物组合能使人β细胞以有史以来最高的速率增殖，且无副作用，相关成果于2月12日发表在Science Translational Medicine上 [1]。这一发现是糖尿病治疗史上的重要进展，有望从根源上解决糖尿病的问题。

图片来源：Science Translational Medicine

这两种药物是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，后者包括广泛使用的糖尿病药物，如诺和诺德的Victoza、Ozempic、Rybelsus，礼来的Trulicity，以及阿斯利康的Bydureon等。

GLP-1受体激动剂通过刺激剩余β细胞分泌胰岛素发挥作用。先前的研究表明，它们可以诱导啮齿动物β细胞的复制，但在成人组织中却没有同样的作用。

DYRK1A抑制剂harmine已于2015年被领导本次研究的Andrew Stewart博士证明能诱导人β细胞增殖，但其增殖速率低于糖尿病患者所需的β细胞水平。2018年12月，Stewart博士又在Cell Metabolism杂志上发表研究证明，DYRK1A抑制剂与另一种抑制转化生长因子-β （TGF-β）超家族成员的药物结合使用可以增强这种效果，使β细胞以每天5%到8%的速度增殖。然而，这个研究最终被放弃了，因为它也会导致其他细胞的不必要生长，产生副作用。

这一次，Stewart的团队尝试将DYRK1A抑制剂（harmine）与GLP-1受体激动剂结合使用，发现两者具有协同作用，能诱导5%到6%的人β细胞增殖，给药4天后人β细胞总数平均增加40%。相比之下，单用GLP-1药物对细胞的影响可以忽略不计，而harmine仅诱导约2%的人β细胞增殖。

DYRK1A抑制剂（harmine）与GLP1R激动剂联合使用可协同促进人β细胞增殖。（A）将人胰岛细胞用指定的药物和剂量处理96小时，并免疫标记Ki67和胰岛素。红色实线表示每组治疗情况的平均值。（B）在所述治疗条件下，胰岛素-Ki67在人胰岛上共免疫标记的一个例子。箭头表示Ki67+β细胞。（图片来源：Science Translational Medicine）

此外，在2型糖尿病中，harmine 与GLP-1受体激动剂组合治疗还增强了β细胞对葡萄糖的反应。

为了确定这些实验在体内是否也同样有效，研究人员在移植了人胰岛的糖尿病小鼠身上测试了这种联合用药的效果。结果显示，与单独接受Bydureon（GLP-1受体激动剂）和harmine给药的小鼠相比，接受联合给药的小鼠β细胞增殖效果更好，它们的血糖水平也接近正常水平。并且，在为期1周的小鼠研究中未观察到任何不良事件。

Harmine和Bydureon（exendin-4）联合用药对免疫缺陷小鼠体内人β细胞的影响。（图片来源：Science Translational Medicine）

开发胰腺β细胞再生的新方法一直是糖尿病研究的热点。衍生自哈佛大学的生物技术公司Semma Therapeutics最近成功地将未分化的多能干细胞转化为功能性β细胞。日内瓦大学的研究人员通过增加转录因子PDX1和MafA的表达，使产生非胰岛素的α和γ细胞能够分泌胰岛素。斯坦福大学的一个研究小组利用锌（β细胞对锌具有强烈的亲和力）来指导一种可再生药物——已知的抗癌药物JNK抑制剂CC-401进入β细胞，来帮助它们复制。

而Stewart教授团队认为，他们的方法具有快速利用当红的GLP-1类糖尿病药物的优势。他们认为，任何DYRK1A抑制剂与任何GLP-1受体激动剂（或阻止内源性GLP-1降解的DPP4抑制剂）结合使用都可显著增加β细胞增殖。

下一步，研究小组计划通过在动物身上进行长期研究来进一步验证该方法，以及确定这种用药组合是否对其他细胞有任何意想不到的影响。

Andrew Stewart博士在一份声明中说：“我们对这种新的药物组合感到非常兴奋，因为有史以来，我们第一次能够看到人类β细胞复制的速度足以补充糖尿病患者的β细胞数。”

文章的第一作者Courtney Ackeifi也表示：“DYRK1A抑制剂和GLP1R激动剂的结合可以达到人类β细胞复制的最高速度，而且是以一种高度特异性的方式实现的。这是糖尿病领域的一个重要进展，因为我们可能已经找到一种方法，将广泛使用的一类糖尿病药物转化为治疗各种形式糖尿病的有效的人β细胞再生疗法。”