优于哌拉西林-他唑巴坦 exblifep治疗尿路感染III期临床成功

Allecra Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发新的治疗模式来克服抗生素耐药机制以挽救感染患者的生命。近日，该公司宣布，评估研究性药物exblifep（cefepime-enmetazobactam，前称AAI101）治疗复杂性尿路感染（cUTI，包括急性肾盂肾炎[AP]）的III期ALLIUM临床试验达到了美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）预先指定的主要终点。此外，exblifep还显示出相对于哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin-tazobactam）的优越性。

exblifep是头孢吡肟（cefepime）与enmetazobactam的组合。头孢吡肟是第四代头孢菌素，enmetazobactam则是一种新型超广谱β内酰胺酶抑制剂，属于青霉烷砜类抗生素。在美国，FDA已授予合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格（FTD）。EMA已经指出，由于与已批准的头孢吡肟联合使用，并且根据头孢吡肟-enmetazobactam联合使用获得的上皮衬里液体渗透性研究结果，Allecra Therapeutics被允许寻求批准exblifep用于治疗肺炎，包括HAP/VAP，而无需进行肺炎适应症的III期研究。

enmetazobactam（AAI101）化学结构式（图片来源：adooq.cn）

ALLIUM是一项多中心、随机、对照、双盲III期研究，在19个国家112个临床中心开展，共入组了1034例cUTI患者。研究中，这些患者随机分配，接受头孢吡肟2g/enmetazobactam 0.5g、或哌拉西林4g/他唑巴坦0.5g静脉输注，每8小时一次，每次2小时。主要疗效终点定义为：治愈检验（test-of-cure，TOC）访视时临床治愈（症状消除）和微生物根除（尿液培养＜10的3次方CFU/mL）的复合成功结果。主要疗效评估在微生物改良的意向治疗群体（m-MITT）中进行，包括被认为对头孢吡肟-enmetazobactam（MIC≤8mg/L）和哌拉西林-他唑巴坦（MIC≤64mg/L）不耐药的革兰氏阴性病原体感染患者。预先指定的非劣性界值为10%，在确认非劣性的情况下进行优越性检验，采用双侧95%分层Newcombe置信区间（CI）评估治疗效果的差异。

结果显示，在治愈检验（TOC）访视时，exblifep治疗组的总成功率为79.1%、哌拉西林-他唑巴坦治疗组的总成功率为58.9%（调整后的分层差异为21.2%[95%分层Newcombe CI：14.3%，27.9%]）。exblifep治疗组和哌拉西林-他唑巴坦治疗组的停药率分别为5.2%、4.0%。研究中，exblifep的耐受性良好，4.3%的患者报告了严重不良事件，哌拉西林-他唑巴坦治疗组为3.7%（0.2% vs 0.6%评估为药物相关），表明exblifep与哌拉西林-他唑巴坦的安全性相当。

密歇根大学医学教授兼传染病研究主任Keith Kaye M.D.表示：“在美国，自2000年以来，来自产ESBL肠杆菌的感染已经增加，现在也在社区造成了感染。根据美国疾病预防控制中心（CDC）的最新数据，每年有19.74万例产ESBL肠杆菌感染病例发生，其中9100例死亡。使用哌拉西林-他唑巴坦治疗此类感染一直存在争议，世界卫生组织（WHO）已将开发治疗此类感染的新疗法列为一个重要优先事项。exblifep（头孢吡肟-enmetazobactam组合）可能为应对这一严重威胁提供一种新的治疗方法。”

Allecra Therapeutics首席医疗官Patrick Velicitat M.D.表示：“III期研究数据显示，在治愈检验（TOC）访视时，与耐受性良好且广泛使用的哌拉西林-他唑巴坦方案相比，exblifep在主要终点上显示出优越性，并且具有可比的安全性。这些数据支持了exblifep（头孢吡肟-enmetazobactam）作为一种新的方案，治疗多重耐药革兰阴性病原体感染的潜力。”