Science子刊揭示免疫检查点阻断疗法副作用！

使用PD-1靶向抗体的免疫检查点阻断疗法已显示出可治疗多种肿瘤的令人鼓舞的结果。阿片类药物治疗通常用于癌症患者，以控制与疾病相关的疼痛，比如吗啡通过μ阿片类药物受体（MOR）产生镇痛作用。但是，神经元中的PD-1信号很大程度上未知。近期已有人报道背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）初级感觉神经元表达PD-1，PD-1的激活抑制神经元兴奋性和疼痛。

在一项新的研究中，来自美国杜克大学医学中心等研究机构的研究人员报道吗啡镇痛作用和MOR信号转导需要神经元PD-1。相关研究结果发表在2020年2月19日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Anti–PD-1 treatment impairs opioid antinociception in rodents and nonhuman primates”。

图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw6471。

在Pd1敲除小鼠中，全身或鞘内注射吗啡后，它引起的镇痛作用受到破坏。在静脉或鞘内注射纳武单抗（一种临床上使用的抗PD-1单克隆抗体）后，吗啡在野生型小鼠中的镇痛作用也有所减轻。在炎症性、神经性和癌症性疼痛的小鼠模型中，脊髓吗啡镇痛作用在敲除它们的PD-1后受到破坏。MOR和PD-1在小鼠和人类DRG组织中的感觉神经元及其轴突中共表达。

吗啡的啡镇痛作用机制：（i）抑制DRG神经元中的钙电流，（ii）抑制兴奋性突触传递，（iii）诱导脊髓神经元中的外向电流产生；在小鼠PD-1受到阻断后，所有这些作用都受到破坏。

PD-1缺失还增强了阿片类药物引起的痛觉过敏和耐受性，并增强了阿片类药物引起的小鼠脊髓中的小胶质细胞增生和长时程增强效应。

最后，在非人类灵长类动物的鞘内注射纳武单抗（nivolumab）抑制鞘内吗啡诱导的镇痛作用。

这些发现证实PD-1调节伤害性神经元中的阿片样物质受体信号转导，从而导致啮齿动物和非人类灵长类动物中阿片类药物引起的镇痛作用发生变化。