强生S1P1调节剂ponesimod申请上市 3期疗效击败赛诺菲Aubagio

强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份营销授权申请（MAA），寻求批准ponesimod用于复发型多发性硬化症（RMS）成人患者的治疗。

ponesimod是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，可功能性抑制S1P蛋白的活性，并将淋巴细胞束缚在淋巴结内，从而减少可穿过血脑屏障的循环淋巴细胞的数量。在多发性硬化症（MS）患者中，淋巴细胞进入大脑损害髓鞘（myelin）。髓鞘是一种保护性鞘，能隔离神经细胞。髓鞘损伤可减缓或终止神经传导、产生多发性硬化症的神经症状和体征。

此次申请，基于头对头III期OPTIMUM研究（NCT02425644）的结果。该研究在RMS成人患者中开展，比较了ponesimod与Aubagio（中文商品名：奥巴捷，通用名：teriflunomide，特立氟胺）的疗效、安全性和耐受性。Aubagio是赛诺菲的一款口服药物，早在2012年9月获得美国FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS），该药是一款行业领先的口服MS药物，已在全球超过70个国家和地区上市。在中国，Aubagio（奥巴捷）于2018年7月获批上市，是国内批准治疗多发性硬化症的首个口服疾病修正治疗药物。

值得一提的是，OPTIMUM研究是比较2种口服药物治疗RMS的首个大型对照头对头研究。数据显示，在研究的主要终点和多个次要终点方面，ponesimod（20mg，每日一次）与Aubagio（14mg，每日一次）相比均显示出优越性。

具体数据为：（1）主要终点方面，从基线至治疗第108周，与Aubagio治疗组相比，ponesimod治疗组年复发率（ARR）在统计学上显著降低30.5%（ARR：0.202 vs 0.290，p=0.0003）。（2）关键次要终点方面，根据第108周疲劳症状和影响问卷-复发型多发性硬化症（FSIQ-RMS）评分结果，与Aubagio治疗组相比，ponesimod治疗组疲劳症状在统计学上显著减少（平均差异：-3.57，p=0.0019）。（3）其他次要终点方面，与Aubagio治疗组相比，ponesimod治疗组大脑中的合并孤立活动病灶（CUAL）数量显著减少56%（p＜0.0001）。（4）该研究中观察到的ponesimod的安全性与先前研究以及已知的其他S1P受体调节剂的安全性一致，ponesimod治疗组最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染。

杨森研发公司神经科学全球治疗领域负责人Husseini Manji：“在多发性硬化症患者中，疲劳仍然是一种具有挑战性的、但却看不见的症状。ponesimod在缓解这种症状方面的研究结果，以及减少新的炎症损伤和残疾累积方面的研究结果，令我们感到鼓舞。我们期待着与EMA密切合作，为欧洲的复发型多发性硬化症患者带来一种新的口服治疗选择。”

ponesimod分子结构（图片来源：medchemexpress）

多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，影响全球230万人，受影响女性多于男性。该病特征是脱髓鞘和轴突丢失，导致神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是复发型多发性硬化症（RMS），占MS患者的85%，包括临床孤立综合征（CIS）、复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）和活动性继发性进行性多发性硬化症（SPMS）。复发被定义为新的、恶化的或复发的神经症状，持续24小时以上，无发热或感染。复发可能在数天或数周内得到完全缓解，或导致持续的残缺和残疾的累积。

目前，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。2019年3月，诺华Mayzent（siponimod）获美国FDA批准，用于RMS成人患者的治疗，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是过去15年来首个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。Mayzent的活性药物成分为siponimod，这是一种新一代、选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，能选择性地与S1P受体1（S1P1）和受体5（S1P5）结合。

来自新基（已被百时美施贵宝收购）的口服S1P受体调节剂ozanimod治疗RMS的监管申请文件正在接受美国FDA和欧盟EMA的审查，该药能以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5，作用机理与诺华Mayzent相同。ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域，减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平，从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理，患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下，ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。

需要指出的是，ozanimod之前在2018年2月曾被美国FDA拒绝批准，理由是新药申请（NDA）中的非临床和临床药理学部分不足以进行全面审查。此次监管挫折对ozanimod项目带来了重创，使竞争对手诺华赢得了反超机会。2019年3月，新基重新向美国FDA提交了NDA，同时向欧盟EMA提交了营销授权申请（MAA）。在美国监管方面，FDA将在今年3月25日作出最终审查决定。

如果获得批准，ozanimod将面临多款口服药物的竞争，例如诺华的Gilenya和Mayzent、赛诺菲的Aubagio、渤健的Tecfidera和Vumerity、默克的Mavenclad，以及罗氏的每年仅需输注2次的抗体药物Ocrevus。除了多发性硬化症之外，ozanimod目前也正被开发用于多种免疫炎症适应症，包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等。