利拉鲁肽抑制食欲作用揭晓 提示减肥药物开发新策略

诺和诺德公司的Saxenda自2014年获得FDA批准以来，已成为全球最畅销的肥胖治疗药物，在全球肥胖处方药市场占有约56%的份额。2019年，该产品的销售额猛增47%，达56.8亿丹麦克朗（约合8.5亿美元）。

Saxenda的有效成分是利拉鲁肽，它是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。GLP-1在肠道产生，通过与GLP-1受体相结合刺激胰岛素的分泌，其在大脑中的活性与饱腹感诱导作用有关。在中枢神经系统中，GLP-1受体在下丘脑和脑干神经元呈高水平表达，但利拉鲁肽影响的确切神经元位置仍不清楚。

3月4日，宾夕法尼亚大学的研究人员在Science Translational Medicine上发表的一项最新研究证明，大脑孤束核（NTS）区域的一部分神经元可能在利拉鲁肽的食欲抑制效应中发挥作用 [1]。

图片来源：Science Translational Medicine [1]

“这一发现为未来的肥胖症药物开发打开了大门，这些药物可以与FDA批准的治疗肥胖症的疗法结合使用，”领导该研究的Matthew Hayes博士说，“我们对药物的作用了解得越多，就越能弄清在药物联合使用中可以操纵其他哪些大脑系统，来帮助患者减轻更多体重。”

先前的研究已经发现大脑NTS中表达大量的GLP-1受体，它传递来自胃肠道和心血管系统的神经信号。因此，Hayes和同事们探讨了NTS在帮助利拉鲁肽调节食物摄入中的作用。

首先，他们敲除了大鼠NTS中的GLP-1受体，并与正常大鼠进行了比较。在为期3周的治疗过程中，他们发现利拉鲁肽显著减少了正常大鼠的进食。相比之下，GLP-1受体敲除大鼠的食物摄入受到的长期影响不太明显（下图A），对于这一组，利拉鲁肽只在第1周药物治疗中减少了食物的摄入（下图B）。

NTS中GLP-1受体的敲除减弱了长期服用利拉鲁肽的食物摄取和体重减少作用。Veh：空白给药；Lirag：利拉鲁肽（图片来源：Science Translational Medicine [1]）

接着，对与利拉鲁肽结合的确切NTS细胞的进一步研究指向了γ－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，简称GABA）能神经元。研究人员发现约37%的 NTS GLP-1受体在GABA能神经元上表达。他们还证明，选择性阻断 NTS GABA能神经元可阻止利拉鲁肽发挥其抑制食欲的作用。

NTS中的GABA能神经元介导利拉鲁肽对食物摄取和体重的影响。Veh：空白给药；Lirag：利拉鲁肽；CNO：氯氮平N-氧化物，可选择性沉默NTS内的GABA能神经元。（图片来源：Science Translational Medicine [1]）

“我们缩小了对NTS的研究范围，以更全面地了解大脑中这个部位对体重调节的重要性，”该研究的第一作者Samantha Fortin说，“我们发现NTS中的GABA能神经元对利拉鲁肽引起厌食的作用很重要，其他针对大脑中这种独特细胞群的化合物或基因操作可能有助于治疗肥胖症。”

Hayes和他的团队还正在研究市场上的其他GLP-1药物，以及它们与其他管线抗肥胖药物的联合使用，来观察这些药物之间的相互作用是否继续由脑干这一区域的相同GABA能神经元介导。

“我们的目标是发明更多的减肥疗法，”Hayes说，“这项研究结果使我们离全面实现更好的肥胖治疗策略更近一步。”