癌症免疫疗法新靶点Gasdermin E：让“冷”肿瘤变“热”

肿瘤往往很狡猾，有多种方法来逃避免疫系统的攻击，而科学家们也通过癌症免疫疗法进行了反击，其中主要方法是使用免疫检查点抑制剂，另一种方法为CAR-T细胞疗法。但是，并非所有癌症患者都能通过这些方法进行治疗，研究显示这些方法仅对少数癌症类型有效，存在一定的局限性。

3月11日，来自波士顿儿童医院的研究人员在 Nature 上发表文章称，他们发现了癌症免疫疗法的另外一种新武器 —— Gasdermin E (GSDME)，可以在更多的癌症类型中发挥作用 [1]。

图片来源：Nature [1]

GSDME蛋白具有膜穿孔活性，能够在细胞中诱导细胞焦亡。具体来说，GSDME能够被Caspase 3切割激活，从而导致细胞凋亡向细胞焦亡转换。然而该蛋白的生物学功能尚不清楚。

先前有研究表明，GSDME的启动子在多种癌细胞中被甲基化，这一表观修饰抑制了其在癌细胞中的表达；GSDME能抑制胃癌、黑素瘤、结肠癌的肿瘤细胞集落形成和增殖；GSDME水平的降低与乳腺癌死亡率上升有关。这些线索提示GSDME可能是一种肿瘤抑制因子，并促使研究人员探索GSDME是否以及如何发挥抑癌作用。

“GSDME是一种非常有效的抑癌基因，但在大多数肿瘤组织中，它要么不表达，要么发生突变。”领导该研究的Judy Lieberman博士说，“当激活肿瘤中的GSDME时，它可以将免疫系统无法识别的'冷'肿瘤转变为免疫系统可以控制的'热'肿瘤。”

左：GSDME被抑制的免疫“冷”肿瘤的癌细胞，经历了缓慢而平静的死亡。它们的外膜保持完整，并且静静地收缩。右：引入GSDME的癌细胞发生爆炸，形成巨大的膜气泡，并释放引发炎症和保护性免疫反应的分子。（图片来源：波士顿儿童医院Lieberman博士实验室）

在这项研究中，Lieberman博士团队首先分析并检测了癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库癌症患者样品中GSDME的基因突变，发现在检测的22个突变中，有20个降低了GSDME诱导细胞焦亡的功能，这进一步说明GSDME可能参与肿瘤抑制。

接下来，他们通过小鼠三阴性乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤模型实验证明，癌细胞内GSDME的表达能够显著抑制小鼠体内肿瘤的生长。同时，与表达内源性GSDME的肿瘤相比，GSDME敲除的肿瘤内NK细胞以及CD8+T细胞较少，且这些肿瘤杀伤性细胞活跃性下降，表达较少的毒性蛋白和细胞因子。

以上现象表明表达GSDME的肿瘤免疫功能更强，提示肿瘤抑制可能是免疫介导的。研究人员在免疫缺陷/野生小鼠上分别接种GSDME敲除/表达的肿瘤进行验证，发现GSDME对肿瘤的抑制作用依赖于免疫系统中的NK细胞和CD8+T细胞。

而这种杀伤细胞依赖性保护又提示细胞焦亡可能引起免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）。ICD的金标准是接种癌细胞而经历ICD后能预防继发性肿瘤挑战。为了验证这一假设，研究人员先在小鼠左侧皮下接种野生型或GSDME过表达黑色素瘤细胞，10天后在小鼠右侧进一步接种野生型黑色素瘤细胞进行挑战。结果显示，接种GSDME过表达黑色素瘤细胞显著降低了挑战肿瘤的生长（下图e）并提高了无瘤生存率（下图f）。这些发现表明，细胞焦亡是ICD的一种形式，在GSDME过表达的肿瘤中自发发生。

图片来源：Nature [1]

最后，研究还证明颗粒酶B能够直接切割GSDME蛋白，且其切割位点与Caspase 3切割位点一致，都利用D270位点的裂解激活GSDME。

总结来说，该研究揭示了GSDME的全新生理功能及其内源激活机制，阐明了细胞焦亡在肿瘤免疫中的重要作用，为肿瘤治疗提供了新的思路。

此外，研究表明许多与癌症相关的GSDME突变减少了细胞焦亡，D270位点的突变使肿瘤能够逃避GSDME介导的肿瘤抑制。因此，诱导GSDME的治疗策略（如使用DNA甲基化抑制剂decitabine，一种已批准的白血病和骨髓增生异常综合征药物）值得探索。

相关论文:

[1] Zhibin Zhang, et al. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity. Nature (2020).

参考资料：

1# Gasdermin E: A new approach to cancer immunotherapy that could have broad reach （来源：Medical press）

2# Hole-forming protein may suppress tumor growth（来源：EurekAlert）