吉利德白血病药物 有望治疗三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的12%-20%，因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名；死亡率高、容易复发和转移；对激素疗法和靶向治疗（如赫赛汀）都不敏感，能用的治疗方法几乎只有化疗，但大多数患者很快会产生耐药性，且预后不佳；如果扩散到机体的其它部位，生存期通常只有12-15个月。

PIK3Cδ抑制剂显示治疗潜力

3月10日，发表在 Journal of Clinical Investigation杂志上的一项研究中，来自英国苏塞克斯大学等机构的科学家们找了一种治疗三阴性乳腺癌的新思路——靶向癌细胞周围的健康组织，而不是直接靶向肿瘤。研究证实，在小鼠模型中，使用Gilead公司用于治疗血癌（慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤）的Zydelig能够延缓三阴性乳腺癌生长，减少肿瘤转移。

Zydelig于2014年获FDA批准，靶向PIK3Cδ，是首个被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤的PI3K抑制剂。

成纤维细胞中PIK3Cδ的表达及其与患者生存的关联（来源：JCI）

在这项新研究中，通过分析来自三阴性乳腺癌患者的样本，科学家们发现，肿瘤微环境中最主要的细胞——成纤维细胞中较高的PIK3Cδ水平与患者生存较差有关。但在ER阳性、HER2阳性乳腺癌中，成纤维细胞中的PIK3Cδ与生存结果无关。

成纤维细胞表达的PIK3Cδ与三阴性乳腺癌侵袭性有关（来源：JCI）

在实验室培养皿中培养的这类细胞系（高表达PIK3Cδ的成纤维细胞）也被证实能够增强三阴性乳腺癌的侵袭性，尽管肿瘤细胞本身的PIK3Cδ蛋白水平没有变化。

领导该研究的Georgios Giamas教授说：“癌症是一种系统性疾病，因此，我们不应只关注癌细胞，有时也需要扩大视野。肿瘤周围的细胞类型，也就是正常细胞也可能对疾病的发展起了积极或消极的作用。”

成纤维细胞PIK3Cδ抑制对三阴性乳腺癌肿瘤生长的影响（注：CAL-101，即Zydelig）（来源：JCI）

为了验证PIK3Cδ的作用，研究小组在三阴性乳腺癌小鼠模型中测试了Zydelig。研究结果显示，治疗后，肿瘤生长显著减缓。与对照组小鼠相比，获得Zydelig治疗的小鼠的肺转移结节数量也显著减少。

来源：JCI

科学家们希望，这一发现能够刺激用Zydelig或其它PIK3Cδ抑制剂治疗三阴性乳腺癌的临床试验的开展。

“我们的结果表明，重新利用已上市的PIK3Cδ抑制剂有望阻止三阴性乳腺癌的进展。由于这类药物已被批准，临床试验有可能很快启动，进一步调查其在治疗最毒乳腺癌中的应用。”Giamas教授说。

其它进展：BET抑制剂+MEK抑制剂

Schafer等通过分析数百例三阴性乳腺癌患者的组织样本发现，MYCN在许多肿瘤的细胞核中均有表达。利用高通量筛选，研究人员鉴定出了对表达MYCN的三阴性乳腺癌有协同作用的候选药物。（来源：JARED SCHAFER）

除了Giamas教授团队，来自美国范德堡大学等机构的研究者们最近也获得了治疗三阴性乳腺癌的新进展。在3月11日发表于Science Translational Medicine杂志上的一篇封面论文中，科学家们揭示了通常与神经和神经内分泌肿瘤相关的致癌基因MYCN在三阴性乳腺癌中的作用，发现MYCN在这类癌症中也过表达，且在不响应化疗的三阴性乳腺癌病例中，MYCN过表达的发生率更高[2]。

原发性、初治性三阴性乳腺癌中MYCN RNA和MYCN蛋白的表达（来源：Science Translational Medicine）

虽然目前制药界还没有成功开发出直接靶向MYCN的策略，但研究人员发现，联合BET和MEK抑制剂可间接起作用。

具体来说，该研究使用了诺华的MEK抑制剂Mekinist（已被FDA批准）联合Incyte的BET抑制剂INCB054329或另一种被称为JQ1的BET抑制剂。在三阴性乳腺癌患者来源的异种移植小鼠中，这种联合策略可显著降低肿瘤生长。

BET抑制剂和MEK抑制剂联合治疗后体内肿瘤生长评估（来源：Science Translational Medicine）

目前，美国FDA已批准多款MEK抑制剂上市，BET抑制剂虽未获批，但有大量项目进入临床开发阶段。

领导该研究的Jennifer Pietenpol教授认为，这项研究为MEK和BET抑制剂在晚期三阴性乳腺癌中的潜在效用调查提供了临床前数据，其团队建议进一步开展这种联合疗法的临床试验。

相关论文：

[1] Teresa Gagliano et al. PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression. Journal of Clinical Investigation(2020).

[2] Johanna M. Schafer et al. Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors. Science Translational Medicine(2020).