百时美施贵宝Ozanimod在美上市 治疗多发性硬化症

新药介绍

Ozanimod（商品名Zeposia^®）由百时美施贵宝研发，近日经美国FDA批准用于治疗复发性多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征（CISI）、复发缓解型疾病（RRMS）和活动性继发进展型疾病（SPMS）。

图1. Ozanimod结构式

Ozanimod是一种口服小分子鞘氨醇-1-磷酸酯受体1和受体5（S1PR1/S1PR5）调节剂。S1P1受体在很多免疫细胞表达，对T细胞的转移有调控功能。Ozanimod选择性与S1P1结合被认为能够抑制活化淋巴细胞的特定子集迁移至炎症部位，从而减少可导致抗炎活性的循环T和B淋巴细胞水平，缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击，并仍可维持免疫监视。Ozanimod选择性与S1P5结合被认为可激活中枢神经系统（CNS）内的特定细胞，这有可能增强髓鞘的再生，并预防突触缺陷，最终可以防止神经损伤。

EvaluatePharma采用净现值法（NPV）对Ozanimod的市场潜力进行了评估，得出该重磅药物的NPV为44亿美元。但S1P1的首创药物，2017年销售30亿美元的重磅药Fingolimod专利马上要到期，Ozanimod上市后将会占据多少市场份额，值得期待！

关键临床数据

此次批准主要基于一项迄今为止最大规模的关键头对头RMS研究，研究的主要重点是治疗期间的年度复发率（ARR）。结果显示，在两年期治疗后，与干扰素β-1a相比，Ozanimod第一年ARR降低了48%，第二年ARR降低38%；第一年时，使用Ozanimod治疗减少了63%的T1加权钆增强(GdE)脑部损伤和48%新发或增大的T2脑部损伤；第二年时，使用Ozanimod治疗减少了53%的T1加权钆增强(GdE)脑部损伤和42%新发或增大的T2脑部损伤 。

多发性硬化症药物

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，青、中年多见，临床特点是病灶播散广泛，病程中常有缓解复发的神经系统损害症状，其具体发病机制尚未清晰。患者以20～40岁女性为多，临床病程数年至十余年不等，以反复发作与缓解交替为其特点，缓解期长短不一。神经系统的症状因累及部位不同而颇为多样。MS在美国影响约40万人，在世界范围内影响约250万人。

经查询药渡数据库，针对MS领域的药物主要有三类，分别是靶向S1PRs受体类药物、新型免疫调节剂及神经修复剂。目前已有FDA批准的三款用于治疗MS的S1PRs调节剂，其余两款分别是Fingolimod（芬戈莫德）和Siponimod（西尼莫德），均来自诺华。

芬戈莫德作为第一代S1PR调节剂，受体选择性低。由于芬戈莫德激动S1PR3，临床表现引起心动过缓、房室传导阻滞等不良反应。芬戈莫德于2010年获得FDA批准在美国上市，从2016年开始全球销售额连续超过30亿美元，直至2018年猛增至33.41亿美元，成为MS全球市场销售排名第二的重磅药物。

4月9日在中国提交上市申请，目前在审评审批中，受理号为JXHS1900046国。

图2. 芬戈莫德近几年全球销售表现，整理自药渡数据库

西尼莫德作为第二代S1PR调节剂，提高S1PR亚型选择性，为S1PR1和S1PR5双重激动剂，减轻心脏不良反应，同时在淋巴细胞减少症方面优于芬戈莫德。

西尼莫德作为第二代S1PRs调节剂，提高了S1PR亚型选择性，为S1PR1和S1PR5双重激动剂，减轻心脏不良反应，同时在淋巴细胞减少症方面优于芬戈莫德。另外，西尼莫德已在中国递交上市申请，并在2019年2月18日获得了国家药监局药审中心（CDE）的受理。2019年全球销售额为2千6百万美元。

全球靶向S1PRs药物竞争格局

经查询药渡数据库，目前共有17款靶向S1PRs的在研药物，其中治疗MS的新药有8款（包括上市和研发进行中药物），除了已获批上市的Fingolimod、Siponimod和Ozanimod，在研药物包括Ponesimod（NDA，强生）、Amiselimod（临床II期，田边三菱制药, 百健）、CBP-307（临床II期，苏州康乃德）、Ozanimod metabolites（临床I期，新基）、ABT-413（临床I期，艾伯维）、BMS-520（临床I期，百时美施贵宝）、BMS-542（临床I期，百时美施贵宝）。

表1 全球S1PRs药物一览

数据来自药渡数据库

国内多发性硬化症研发

在中国，除了已在国内提交上市申请的芬戈莫德和西尼莫德，苏州康乃德的CBP-307用于治疗中重度克罗恩病和溃疡性结肠炎处于临床II期研发进展速度较快。

中国预计约有3万名多发性硬化患者，多发性硬化症在2018年5月被纳入国内《第一批罕见病目录》，并且该适应症药物的可及性存在实际困难。疾病修正治疗（DMT）是国内外指南及共识推荐的多发性硬化缓解期标准治疗药物。对比其他地区，欧美多发性硬化的DMT治疗药物超过16种，而我国治疗率较低，药物选择少，目前仅有2种（口服特立氟胺和注射用重组人β-1b干扰素）。

药渡观点

新基公司的Ozanimod是S1PR1和S1PR5双重激动剂，作为治疗MS的第三款S1PR靶点药物，将与诺华公司的芬戈莫德和西尼莫德瓜分该药物市场。

尽管发性硬化症在2018年5月被纳入中国《第一批罕见病目录》，但是该病的治疗率较低，药物选择少等问题仍然亟待解决。目前中国仅有2种（口服特立氟胺和注射用重组人β-1b干扰素）治疗MS的药物，并且31%患者由于药费太贵而选择放弃治疗。可见罕见病药物的可及性、可负担性问题亟需引起大家的重视。