从非小细胞肺癌到其它瘤种 c-Met创新疗法登场！

肺癌严重威胁人类健康，《癌症临床杂志》数据显示，2018年，全球肺癌新发病例约210万，死亡病例约180万，东欧、东亚、西欧、南欧、北美等地区肺癌负担尤其重。

主要癌症发病率和死亡率

Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.

肺癌在全球各个地区发病率

Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.

以EGFR、ALK、ROS1为代表的靶向治疗是非小细胞治疗划时代的进步，靶向化疗驱动精准人群临床获益；以可瑞达为代表的肿瘤免疫疗法则革新了无驱动基因突变非小细胞肺癌患者的治疗方案。c-Met靶向治疗将会是继EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一类创新疗法。

2020年03月25日，Merck KGaA 开发的c-Met选择性抑制剂Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先获批上市，是首个获批MET 14外显子的跳跃突变的非小细胞肺癌。本文将会简述c-Met基因功能、Tepotinib的关键临床数据以及c-Met靶点相关最值得关注的研发管线。

一．c-Met的发现与作用：c-Met在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用

c-Met靶点及其关键进展

DOI: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor （MET, c-Met）首次被发现，1990s发现c-Met突变与肺癌的关联，并在后续逐步阐明c-Met基因重排、扩增、突变以及上调表达与肺癌患者临床获益关联。

c-Met靶点生理功能与调节：c-Met在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用

c-Met位于染色体7q21–q31，21个外显子组成，蛋白产物是c-MET酪氨酸激酶受体。c-MET蛋白的胞外区是配体识别部位，由三种类型的结构域组成：1、Sema结构域；2、PSI结构域，由4个富胱氨酸序列构成；3、IPT结构域。

c-MET的配体是肝细胞生长因子（human hepatocyte growth factor, HGF）。HGF/c-MET是一个复杂又独特的信号通路，HGF与c-MET的Sema域结合使c-MET发生二聚、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，从而发挥其促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。

An overview of the c-MET signaling pathway

二．HGF/c- MET信号通路异常的3种常见形式

c-MET重排(rearrangement)、激活突变(mutation)和基因扩增(amplification)；

c-MET蛋白的上调表达(overexpression)；

配体依赖的c-MET蛋白持续激活。

The pathobiology of METex14 alterations and MET amplification;doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

MET: 约3%非小细胞肺癌患者存在14外显子的跳跃突变，约2%存在基因扩增

https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

MET 14外显子编码部分的juxtamembrane域，包含Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶结合位点。当发生MET 14外显子跳跃突变时，Y1003和c-Cbl的结合位点缺失，从而导致受体泛素化降低，使MET持续激活。

doi:10.1200/jco.2015.64.2777

c- MET扩增与EGFR抑制剂耐药：紧密关联

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

c-MET扩增可能引起EGFR多激酶抑制剂的耐药，一种原因可能是c-MET扩增导致EGFR非依赖的HER3以及下游PI3K/AKT通路的旁路途径激活。c-MET扩增与EGFR多激酶抑制剂耐药具有潜在关联。

c- MET扩增在奥希替尼耐药突变中的比例：一线7-15%，二线5-50%

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

三．全球首个c-Met选择抑制剂：Tepmetko® (Tepotinib)

2020年03月25日，全球首个c-Met选择性抑制剂Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先获批上市，首个获批适应症为MET 14外显子的跳跃突变的非小细胞肺癌。

ASCO 2019：Tepotinib能给MET 14外显子跳跃突变患者带来显著获益

Tepotinib的关键临床试验数据

1 J. Wolf et al., Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study, presented at ASCO 2019; 2 P. Paik et al., Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations, presented at ASCO 2019; *Data not reported in the oral presentation. Manually calculated from 1 CR, 18 PRs in Cohort 5b (1st line) and 28 PRs in Cohort 4 (+2nd line).

从Met 14外显子的跳跃突变到Met扩增，从非小细胞肺癌到肝细胞癌

https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

四．c-Met最值得关注的几个管线：JNJ-6372可使EGFR T790M | C797S患者获益

靶向c-Met目前有几类比较重要的管线：1、c-Met多激酶抑制剂，如辉瑞克唑替尼；2、c-Met选择抑制剂，如本文的Tepotinib；3、c-Met生物大分子药物，telisotuzumab vedotin (抗体偶联药物)，JNJ-6372 (双特异性抗体)。

上面提到的3类药物中，强生开发的一款靶向c-Met| EGFR的双特异性抗体JNJ-6372非常值得关注，JNJ-6372能够给奥希替尼突变患者带来临床获益，JNJ-6372首个临床试验初步数据显示：1、具有良好耐受性；2、奥希替尼耐药患者仍对JNJ-6372有响应。

https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3

Tepotinib领先诺华成为全球首个获批上市的c-Met选择抑制剂，本文借Tepotinib，简单介绍了c-Met发现与正常生理作用，阐明c-Met基因重排、扩增、突变以及上调表达与肺癌患者临床获益关联，c-Met 在多个瘤种中有表达 (该部分未详细介绍)，c-Met靶向治疗将会是继EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一类创新疗法。同时，c-Met扩增与一代、二代/三代EGFR抑制剂耐药息息相关，在临床开发阶段的双抗JNJ-6372是一个非常值得关注的产品，JNJ-6372能给3代EGFR抑制剂耐药患者带来临床获益，该产品的开发进展未来将会是一个重要的关注方向。