罕见病临床研究现状分析：大数据有所短 小数据有所长

在ClinicalTrials.gov上登记的临床试验，很多试验结果没有公开发表。其中的罕见病临床试验结果，发表情况更是雪上加霜。对于罕见病临床研究，大数据未必管用，小数据独具优势。如何用好小数据，促进罕见病临床试验结果公开发表，改善数据共享，促进成果转化，让更多罕见病患者获益？

大数据有所短，小数据有所长

随着临床医学和公共卫生领域越来越重视运用大数据运用，以及管理式医疗数据的日益普及，医药行业的大数据时代正在全面展开。但从另一个角度看，对大数据的重视，导致越来越多的资源被投入到数据采集、数据存储，以及机器学习分析方法开发与教学中。

然而，尤其是对罕见病临床研究来讲，对大数据的重视，并非放之四海而皆准。在罕见病研究中，小样本量的情况不可避免，尤其是对主要终点并不常见的情况。这样的客观限制，彰显出小数据在罕见病临床研究中的优势。以黑尿病的一项队列研究为例，克利夫兰诊所的S. Avadhanula医生及同事，在2000年至2018年间，采用来自于125名黑尿症（alkaptonuria）患者的数据，研究黑尿症患者甲状腺功能障碍发生率。黑尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传病。对于常见的临床研究，这项前瞻性纵向研究的样本规模并不大；但在针对黑尿症的同类队列研究中，这样的样本规模，却是空前的。

哈佛大学陈曾熙公共卫生学院生物统计系的Sebastien Haneuse博士，近日在JAMA Network Open发表特邀评论文章，讨论了罕见病临床研究结果供公开发表中小数据的大作用。

多管齐下，激励罕见病用药研究

依据1983年《孤儿药法案》（the Orphan Drug Act of 1983）中的相关定义，罕见病指美国患者数不到20万人的病症。制定该法案的目的，是借助于激励措施，激励医药公司和医疗器械公司为罕见病患者开发新的治疗药物。虽然受每种罕见病影响的患者数量相对较少，所有患者数加在一起，数量却非常可观——据估计，只是在美国，罕见病患者总数就多达2500万至3000万之间。FDA对罕见病用药开发的激励，包括孤儿药认定、儿童罕见病用药优先审评凭券计划、罕见病用药临床试验资助计划等。从2016年开始，FDA罕见病产品开发办公室（OOPD）与国家转化科学发展中心（NCATS）罕见病与被忽视疾病计划合作，通过“罕见病用药临床试验资助计划”（Orphan Products Grants Program），资助罕见病临床研究与自然历史研究。患者导向医疗效果研究所（The Patient-Centered Outcomes Research Institute，PCORI）也成立罕见病研究特别咨询委员会，迄今为止，该委员会已开展28项以患者为中心的比较效益研究，聚焦罕见病的治疗与管理。

P值虽小，一发千钧

罕见病临床研究面临独特挑战，各界就此已经形成共识。从临床研究设计的角度，罕见病研究者有很多选择，包括交叉试验、适应性试验等。对于观察性临床研究，可能适用于的研究设计，包括自我对照研究、病例对照研究，以及前瞻性初始队列等。除了选择研究设计之外，研究人员还应注意罕见病临床研究对分析提出的挑战。这些挑战，包括在多大程度上，可以将可用数据视为代表该病患者总数以及是否有充分证据，是否具备充分的统计学把握度（statistical power），为决策提供依据等。容易被大家忽视的是，在当样本量较小的情况下，P值特别容易受到所观察到的结局数量的小偏差影响。

例如，在前述Avadhanula医生等的研究中，125名受试者中，有21名被诊断为甲状腺机能亢进。根据对单个样本比例的精确检验，作者发现，并没有充分证据表明，研究人群中的估计现患率（即125名受试者中，有1名患者，0.8%）与一般人群（0.5%）不同，P值为0.88。大家可以推算，假设有2名患者被诊断为甲状腺机能亢进，使用相同的检验，得到的P值为0.23。此外，如果诊断出3名患者，则产生的P值为0.04。因此，如果假设只观察到2个病例，P值将会出现极大的变化，这种变化可能会导致决策发生改变。

2019年，在《美国统计学人》（The American Statistician）杂志上发表的长篇社论中，知名统计学家、美国统计协会（the American Statistical Association，ASA）执行理事Ronald L. Wasserstein教授等，呼吁研究者不使用“具有统计学意义”来描述P<0.05的结果。将上述讨论置于这一呼吁背景下，就变得尤为重要。作为社论的一部分，ASA就替代范式公开征询各方建议。有建议提出，相关期刊可采用结果盲审程序，在提交初审稿时，隐去研究结果。如果采取建议的方法，研究目标是否相关，从临床或公共卫生的角度能否引起关注，以及研究设计和方法是否适当，将成为能否公开发表的核心标准。缺乏统计学把握度，或未能达到常规统计学意义水平的罕见病研究，可能会受益于这类的审稿过程。如果采取这样的模式，罕见病研究结果将得到更多公开出版物的传播，有助于提高公众的认识，促进机构间合作，让“小数据”发挥更大作用。

公开发表，促进交流

C. Rees等在2019年的一项研究中，报告了2010年1月至2012年12月之间，在ClinicalTrials.gov登记的659例罕见病临床试验的完成和发表情况。结果发现，截至2014年12月，199项试验（占调研对象的30.2%）已停止，多因为患者应计（patient accrual）不足所致。此外，在完成临床试验中，超过一半（306项，占66.5%）在2年内未公开发表，近三分之一（142，31.5%）在4年内仍未公开发表。尽管论文作者无法确定，发表与否是否受制于样本大小与统计学意义，但在很多情况下，这样的限制确有影响。

JAMA Network Open并不使用结果盲审流程。但是，尽管在这份在线出版物的作者须知中并没有明确说明，但并不将具有统计意义视为发表标准。是否接受发表标准，是健全的研究设计，适用的方法，以及能够合理和准确反映相关证据性质与可靠性的结论。让更多真正有意义的罕见病临床研究结果能够发表，有益于学术界、患者和利益攸关了解相关的临床试验结果，也有益于临床研究结果的真正转化，最终服务于患者。

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