Science新成果揭晓瑞德西韦作用靶点的结构

据美国约翰斯·霍普金斯大学数据显示，截至北京时间4月13日6时15分，全球新冠肺炎确诊病例超过184万例，其中美国确诊超过55万例，死亡逾2.1万例，为全球确诊病例最多的国家。

疫情之下，全球都在努力寻找有效的药物和药物。其中，美国吉利德科学公司的在研药物瑞德西韦一直被寄予厚望，也被视为“人民的希望”。4月11日，《新英格兰医学杂志》发布了瑞德西韦（Remdesivir）首份临床结果。这项瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者的试验结果显示，使用瑞德西韦后，53名重症和危重症COVID-19患者中，68%的患者症状得到缓解，死亡率为13%。

值得注意的是，该研究在同情用药情况下展开，因此并无对照组，不能评价瑞德西韦与患者症状改善的直接关系。虽然试验结果释放出一定的积极信号，但同情用药的数据存在局限性，所以还需谨慎看待。

除了被寄予厚望的瑞德西韦，其他药物的研发与试验也在推进中。除此之外，科学家们也在积极破译新冠病毒结构的关键“密码”，试图加速新冠肺炎药物的开发。

近日，上海科技大学饶子和院士团队率先在国际上成功解析了新冠病毒“RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8复合物”近原子分辨率三维空间结构的研究成果。该研究揭示了该病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征，为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础。

相关研究结果以“Structure of theRNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 Virus”为题发表在Science杂志上。

DOI:10.1126/science.abb7498

我们知道，新冠病毒在入侵宿主细胞后，便开始大量复制，这其中又以遗传物质RNA基因组的转录和复制两个过程为核心。遗传物质的转录将最终经过翻译形成新生病毒的结构组成蛋白质，而其复制将形成新生病毒的RNA基因组。病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerases，RdRp），也被称为第12号非结构蛋白（non-structural protein 12， nsp12），能够与其他多个非结构蛋白质组装形成一台高效的RNA合成“机器”，完成这两大过程。RNA聚合酶作为这台转录复制机器的核心部件，是最重要的抗病毒药物靶标之一，破坏其功能预期将能够阻止病毒的复制，最终达到治疗的目的。

在本研究中，解析的复合物结构显示，新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN（Nidovirus RdRp-associatednucleotidyltransferase）特征结构域；同时病毒RNA聚合酶与病毒的非结构蛋白nsp7和nsp8组成了转录复制机器的核心单元。

令人兴奋的是，研究人员还首次在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域，这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。研究团队又通过对该原子分辨率结构的深入分析，发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基，并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦（Sofosbuvir）效应分子”复合物结构进行比对，提出了瑞德西韦和法匹拉韦的效应分子（即代谢后的最终产物）抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

本研究首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”转录复制机器的内部构造，并为瑞德西韦和法匹拉韦等候选药物的效应分子如何精确靶向抑制病毒RNA合成进而发挥药效活性提出了合理的机制解释，这为深入研究新冠病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础，并为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径。

参考资料：

[1] 上科大等新冠联合攻关团队科研成果荣登Science——解析新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶三维精细结构

[2] 瑞德西韦 COVID-19 重症患者同情用药结果公布，中国重症患者的临床试验提前终止