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长效替代疗法TransCon PTH展现强劲疗效 治疗4周摆脱标准护理！

发布日期：2020-04-21 浏览次数：264

来源： 生物谷  
丹麦生物制药公司Ascendis Pharma近日公布了甲状旁腺激素(PTH)长效前体药物TransCon PTH全球性II期临床试验PaTH Forward四周固定剂量双盲部分的阳性顶线结果。该试验正在评估TransCon PTH治疗甲状旁腺功能减退症（hypoparathyroidism，HP）成人患者的安全性、耐受性和疗效。结果显示，该试验达到了关键目标，并显示TransCon PTH治疗4周在高达82%的患者中消除了标准护理（活性钙+维生素D）。研究顶线结果详见幻灯片：Top-Line Phase 2 Data from PaTH Forward。
TransCon PTH是一种甲状旁腺激素（PTH）长效前药，开发作为HP成人患者的每日一次替代疗法，旨在每天24小时在生理水平上替代PTH，并解决HP的短期症状和长期并发症。
PaTH Forward试验中，共有59例HP成人患者以盲法随机方式接受了固定剂量TransCon PTH（剂量：15、18、21微克/天）或安慰剂，采用计划用于商业化的即用型预充式注射笔进行给药，治疗为期四周。结果显示，所有剂量下TransCon PTH均耐受良好，在任何时候均没有出现严重不良反应。无治疗期间出现的不良事件（TEAE）导致研究药物停药，TransCon PTH与安慰剂的TEAE总发生率相当。此外，在4周的固定剂量期内没有患者在中途退出。
按方案分析（per protocol，n=57）显示，TransCon-PTH消除了最高剂量组（21微克/天）100%患者和所有剂量组82%患者的标准护理（即：停用活性维生素D和每天钙补充剂≤500毫克）。
结果表明，在治疗4周内，TransCon PTH增加了血清钙水平、使活性维生素D停用并持续减少补钙。TransCon PTH降低了尿钙排泄量（以尿钙排泄分数[FECa]衡量），并导致血清磷酸盐和磷酸钙产品的持续减少。在第4周时，在按方案分析中，21微克/天剂量组和合并TransCon-PTH剂量组在主要复合终点与安慰剂组相比有统计学意义的缓解（p＜0.05）。
58例受试者继续进行试验的开放标签扩展部分，接受定制的TransCon PTH维持剂量（每天6至30微克）。该公司计划在2020年第三季度报告该试验的开放标签扩展部分的6个月数据。
Ascendis临床开发副总裁David B.Karpf医学博士表示：“通过开发TransCon PTH，我们的目标一直是通过设计一种替代疗法，每天24小时恢复甲状旁腺功能减退症（HP）患者的生理水平，并制定新的护理标准，从而改善患者的生活。这些试验数据证实了PaTH Forward在维持正常血清钙和尿钙水平的同时完全取消标准护理的潜力，这对患有这种复杂、虚弱疾病的患者来说意味着一个重大进步。”
Ascendis总裁兼首席执行官Jan Mikkelsen表示：“甲状旁腺机能减退症（HP）对全世界20多万患者产生了重大的负面影响，是无有效替代疗法的最后一种激素功能不全疾病之一。TransCon PTH的开发，使我们有了一个独特的机会在全球范围内为患者带来有意义的改变。”
Ascendis计划就TransCon PTH的下一步开发与全球监管机构沟通，并提交申请文件，以便在2020年第四季度在北美、欧洲和亚洲启动全球III期试验。
甲状旁腺功能减退症（HP）是一种罕见的内分泌疾病，其特征是甲状旁腺激素（PTH）水平不足，导致血液中钙含量低以及磷酸盐水平升高。在美国、欧洲、日本和韩国，大约有20万HP患者，大多数患者在甲状腺手术期间损伤或意外切除甲状旁腺后发生病情。在短期内，患者出现的症状包括：虚弱，肌肉痉挛，异常感觉，如刺痛、灼烧和麻木，记忆力丧失，判断失误和头痛。患者常常体验到生活质量的下降。长期来看，这种复杂的紊乱会增加主要并发症的风险，如骨骼外钙沉积，发生在脑内、眼晶状体和肾脏，其中钙在肾脏内沉积可能导致肾功能受损。
直到最近，HP仍然是少数几种无激素替代疗法治疗的激素缺乏疾病之一。HP的常规标准护理疗法维生素D和钙补充剂并不能完全控制疾病，并可能因钙尿增加引起渐进性肾脏钙化和肾结石，导致肾脏疾病。其结果是，与健康人相比，HP患者发生肾脏疾病的风险高出4-8倍。
TransCon PTH是一种甲状旁腺激素（PTH[1-34]）的长效前药（prodrug），采用Ascendis公司创新性的TransCon技术开发。TransCon PTH旨在每天24小时恢复PTH至生理水平，使血液和尿液钙水平、血清磷酸盐水平、骨转换正常化，以解决该病的短期症状和长期并发症。2018年6月，TransCon PTH获美国FDA授予了孤儿药资格（ODD）。
TransCon意指“瞬时结合”。Ascendis公司专有的TransCon平台是一项创新技术，旨在创造优化治疗效果的新疗法，包括疗效、安全性和给药频率。TransCon分子有3种成分：一种未经修饰的母体药物，一种保护它的惰性载体，以及一种暂时结合2者的链接子。当结合时，载体失活并保护母体药物不被清除。当注射到体内时，生理酸碱度和温度条件会以可预测的释放方式开始释放未经修饰的活性母体药物。因为母体药物是未经修改的，所以它的原始作用模式应该保持不变。TransCon技术可广泛应用于蛋白质、肽或小分子的多个治疗领域，并可系统性或局部使用。
目前，Ascendis公司正在利用TransCon技术建立一个领先的、完全集成化的罕见病公司。该公司利用TransCon技术与临床上已验证的母体药物创造新的疗法，这些疗法具有同类最佳（best-in-class）的疗效、安全性和/或便利性。除了TransCon hGH之外，该公司还有2个罕见内分泌学资产：（1）TransCon PTH是一种长效甲状旁腺激素（PTH）前药（prodrug），目前处于II期临床，评估治疗甲状旁腺功能减退症的潜力；（2）TransCon CNP是一种长效C型利钠肽前体药物，目前处于I期临床，评估治疗软骨发育不全及其他FGFR相关的骨骼疾病。
此外，Ascendis公司也与赛诺菲在糖尿病领域、与罗氏旗下基因泰克在眼科学领域有多个产品合作。
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