Nature：致癌的基因突变 或比预想的来得更早

癌症的发生来自细胞内DNA的变化。正常的体细胞在不断分裂和维持的过程中都可能出现基因突变，不过，有一小部分突变会驱动正常细胞转变为癌细胞，这类基因突变被称为“驱动突变”，常发生在一些关键的“癌基因”上。

近日发表于顶尖学术期刊《自然》的一项新研究中，英国维康基金会桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的一支研究团队发现，健康的人体组织内有许多细胞携带着致癌的驱动突变，而这些突变有时在人生的头十年就已出现。

《自然》同时为这项研究发表了专文评述。文中指出，了解正常组织如何引发癌症，对于提高预防、尽早发现并治疗癌症至关重要。过去的癌症研究主要分析的是癌组织，对其中主要的癌基因进行编目，然而缺乏对正常组织的相应分析。一个重要的原因是，研究人员通常可以从活检或手术中获得患者的癌组织，来自正常组织的样本却要少得多，并且没有建立完善的收集方法。

而这一次，研究人员克服了这些挑战。这支团队考察了健康子宫内膜组织中的癌基因突变，为子宫癌发展的早期阶段提供新认识。

▲《自然》杂志对本文做了专门评述

在这项研究中，科学家们从28名年龄在19~81岁的女性中获取了近300份子宫内膜腺体。使用一种特殊的显微解剖技术，研究者小心翼翼地将子宫内膜腺体的上皮组织与组成结缔组织的周围基质细胞分开。然后，他们采用了专门开发的一种测序技术，这种技术可以对少量细胞做DNA序列分析，因此他们得以对分离得到的子宫内膜腺体进行全基因组测序，并与同一个个体的其他正常组织做比较，找出子宫内膜腺体中的基因突变。

和预想中一样，突变的数量会随着年龄增长而积累，总的突变负担以平均每年每个腺体29个碱基替代的速度增加，要比癌组织中低好几倍。

但一个引人注目的发现是，这些子宫内膜腺体尽管在显微镜下看起来完全正常，却有近60%包含了1个或多个驱动突变。在提供样本的28名女性中，在25人（近90%）的正常子宫内膜组织中总共找到了209个致癌的驱动突变，最年轻的突变携带者为24岁。

尽管子宫癌的高发年龄在七八十岁，但研究人员从这项研究中推算出，子宫内膜腺体中的第一个致癌驱动突变常常在年轻的时候、甚至人生的头一个十年就发生了。不过，一般来说单个驱动突变还不足以让正常细胞转化为侵袭性癌症，同一个细胞中可能出现3~6个驱动突变才会发生癌症。

▲对驱动突变发生的时间线进行推算，有些情况下可以早至十岁左右（图片来源：参考资料[1]）

第一作者Luiza Moore博士说：“人类子宫内膜是一种高度活跃的组织，在女性生育年龄期间会周而复始地经历很多次重塑。我们在正常子宫内膜中发现了频繁的癌症驱动突变，并表明许多此类事件在人生早期阶段就发生了，某些情况下甚至在青春期之前。”

论文通讯作者、桑格研究所主任Mike Stratton教授总结说：“研究结果表明，尽管大多数癌症发生在相对晚期，但其背后的基因变化可能始于生命早期，我们可能一生中的大部分时间都在孵化这种正在发展的癌症。”

参考资料

[1] Luize Moore et al. (2020) The mutational landscape of normal human endometrial epithelium. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2214-z

[2] Victoria Bae-Jump & Douglas A. Levine (2020) A catalogue of cancer-driving mutations in healthy tissue. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-01081-6

[3] Normal human uterus is colonised by clones with cancer-driving mutations that arise early in life, study finds. Retrieved Apr. 26, 2020, from https://www.sanger.ac.uk/news/view/normal-human-uterus-colonised-clones-cancer-driving-mutations-arise-early-life-study-finds