Cell：3类细胞最容易被新冠病毒感染

是什么让隐藏在COVID-19大流行背后的SARS-CoV-2病毒如此“猖獗”？是因为它们“太狡猾了”。

美国波士顿儿童医院Jose Ordovas-Montanes博士和麻省理工学院的Alex K. Shalek博士等主导的一项新研究，在数据库中找到了该病毒最可能感染的三类细胞类型。令人惊讶的是，研究还发现，人体对病毒感染的主要防御之一实际上可能有助于病毒感染这些细胞。研究结果于4月21日以“提前公开”的形式发表在《Cell》杂志上。

研究人员表示，这将有助于了解SARS-COV-2在体内的作用机制、为什么有些人更易感以及如何最好地寻找治疗方法。

最易被感染的3种细胞类型

疫情爆发初始，Ordovas-Montanes和Shalek就开始研究整个人类呼吸系统和肠道中的不同细胞类型，此外还收集了非人类灵长类动物和小鼠细胞的数据。今年2月，在多机构的通力合作下，他们开始深挖这些数据。

SARS-CoV-2病毒是通过其刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）的受体结合。而TMPRSS2酶有助于激活新冠病毒的刺突蛋白，从而帮助病毒进入宿主细胞。这引发了Ordovas-Montanes和Shalek及其同事的思考：呼吸和肠道组织中的哪些细胞同时表达ACE2和TMPRSS2？

为了解决这个问题，研究小组转向了单细胞RNA测序技术。结果发现，只有极少数（远低于10％）的人类呼吸道细胞和肠道细胞同时产生ACE2和TMPRSS2。这些细胞分为三种类型：鼻腔中分泌粘液的杯状细胞（goblet secretory cells）；肺部的Ⅱ型肺泡细胞（type II pneumocytes），有助于维持肺泡功能；还有一种吸收性肠上皮细胞，分布在小肠内，参与营养吸收。从非人类灵长类动物中采样的样本显示出了相似的易感细胞模式。

无独有偶，4月23日，《Nature Medicine》杂志发表了题为“SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes”的文章。来自Wellcome Sanger研究所和荷兰格罗宁根大学医学中心等机构的研究人员发现，可以激活SARS-CoV-2进入的受体蛋白ACE2和TMPRSS2蛋白酶在不同器官的细胞中表达，包括在鼻气道中所有细胞中。而在产生粘液的杯状细胞和纤毛细胞中，这两种COVID-19病毒蛋白的含量最高。这最有可能是SARS-CoV-2最初感染途径。

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0868-6

干扰素：有利or有弊

回过头来，一旦了解了哪些细胞容易被感染，研究人员就可以继续下一步研究：这些细胞如何工作？这些细胞中是否有任何对病毒生命周期至关重要的东西？

于是有了这项研究的第二个发现。研究人员观察到，ACE2基因的表达似乎与被干扰素打开的基因有关。我们知道，干扰素是机体对病毒感染产生的一种细胞因子，通过干扰病毒复制并激活免疫细胞来帮助抵抗感染。它还开启了一组独特的基因，可以帮助细胞抵抗感染。先前的研究表明，ACE2在帮助肺细胞耐受损伤中发挥作用。但这是首次证明，ACE2与干扰素反应相关。这一发现表明，新冠病毒可能已经进化为利用宿主细胞的天然防御能力，劫持了一些蛋白质以供自己使用。

由于干扰素对病毒感染具有如此众多的有益作用，因此有时可用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎等感染。最新研究结果表明，干扰素在对抗COVID-19中的潜在作用可能很复杂。一方面，它可以激活抵抗感染的基因或帮助细胞抵抗损伤，但另一方面，它可以提供额外的靶标，帮助病毒感染更多的细胞。

这或许也解释了，为什么在某些患者中干扰素能够抵抗病毒，而在另一些患者中，干扰素则促进了更多的感染。研究人员希望能够找到平衡点，以保持有效的抗病毒反应而不产生更多的靶细胞来感染病毒。

将来，研究小组还希望探索该病毒在其靶向细胞中的作用，并研究儿童和成人的组织样本，以了解为什么年轻人患COVID-19不那么严重。

参考资料：

[1] How SARS-CoV-2 getsinto respiratory tissue—and how it may exploit one of our defenses

[2] Researchers identify cells likely targeted by COVID-19 virus

[3]《细胞》最新研究：新冠病毒突破人体防线的能力，真的太强了！

[4]Connecting SARS-CoV-2 Dots: Pinpointing Targeted Cells and Exploring Interferon’s Intriguing Role