全球首个CRISPR人体试验结果揭晓！初步显示安全性

2016年7月，Nature杂志题为“Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial”的报道称，中国科学家将开展全球首个CRISPR人体试验。四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组计划利用CRISPR技术编辑的T细胞（敲除PD-1基因）治疗化疗、放疗以及其它疗法治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者[1]。

同年11月，Nature的另一篇报道证实，2016年10月28日，卢铀教授团队已将经CRISPR编辑的T细胞注射到1例肺癌患者体内，代表这一评估PD-1敲除T细胞治疗晚期非小细胞肺癌的I期临床试验（NCT02793856）迈出了重要一步[2]。

来源：Nature Medicine

2020年4月27日，在最新发表于Nature Medicine 杂志上的一篇论文中，卢铀教授及其合作者公布了该试验的结果[3]。

试验共招募了22例患者，12例患者接受了治疗，11例患者临床活性可评估（1例患者提前退出了研究）。主要终点是安全性和可行性，次要终点是有效性。

表1 治疗相关不良事件总结

来源：Nature Medicine

研究结果显示，所有治疗相关不良事件均为1/2级，较常见的包括淋巴细胞减少症、疲劳、白细胞减少症、发热、关节痛和皮疹。不良事件的严重程度似乎与剂量无关(表1)。截至2020年1月31日中位随访47.1周后，12例患者均未显示治疗相关严重不良事件。

患者接受基因编辑T细胞治疗后的临床结果，彩条代表PFS时间（来源：Nature Medicine）

有效性方面，研究显示，基因编辑T细胞回输后可在外周血中检测到。患者中位无进展生存期（PFS）为7.7周，中位总生存期为42.6周。无患者获得部分缓解，最好的情况是2例患者出现过病情稳定，截至2020年1月31日，所有患者病情进展。

脱靶效应方面，通过下一代测序分析显示，18个候选位点中位脱靶事件发生率为0.05%。

基于以上数据，研究者们认为，该研究证明了靶向PD-1的CRISPR基因编辑T细胞在一个晚期肺癌患者队列中的安全性和可行性。然而，考虑到该研究中使用的技术的局限性，未来的试验需要使用更优化的基因编辑途径来提高治疗的有效性。

图片来源：ASH年会官网

基因编辑技术CRISPR为增强人类T细胞的天然抗癌能力提供了强有力的工具。事实上，去年11月，美国首个CRISPR免疫疗法临床试验（NCT03399448）的数据已率先在第61届美国血液学会（ASH）年会的摘要中公布。由宾夕法尼亚大学Perelman医学院的血液学家Edward Stadtmauer教授领导的研究证实，利用CRISPR编辑的T细胞治疗癌症安全性良好。患者在接受治疗6个月后，没有明显的不良反应[4]。

癌症患者中的CRISPR-Cas9工程T细胞（来源：Science）

具体来说，Stadtmauer教授团队首先通过抽血从3例癌症患者（2例晚期难治性骨髓瘤患者和1例转移性肉瘤患者）身上提取了T细胞，然后利用CRISPR技术对T细胞的DNA进行改造：删除TCRα、TCRβ以及PD-1这三个基因。删除TCRα和TCRβ可确保T细胞与癌细胞的正确部位结合，删除PD-1可抑制其阻断T细胞发挥抗癌作用的功能。这些改造完成后，研究人员接着利用慢病毒插入一个亲和力被增强的T细胞受体基因，使得被基因编辑的T细胞可靶向癌细胞上名为NY-ESO-1的抗原（很少有正常组织表达该抗原）。最后，经过多重改造的T细胞被回输到患者体内。研究显示，上述3例患者均对治疗耐受良好。该研究中，脱靶效应也很罕见。

NYCE（NY-ESO-1 transduced CRISPR 3X edited）T细胞回输后的临床响应和患者结果（来源：Science）

疗效方面，在3例患者中，研究人员观察到的最佳响应是病情稳定。不过，一个积极的现象是，所有患者中基因编辑T细胞均在至少9个月内处于稳定水平。Stadtmauer教授表示，在治疗9个月后依然能在患者体内看到回输进去的细胞很令人高兴。这表明，这些细胞可在肿瘤周围做持续的监测。

2月6日，这些研究结果也已正式在发表于Science杂志上的一篇论文中公布[5]。科学家们认为，这些令人鼓舞的结果为进一步开展试验调查基于CRISPR技术的癌症免疫疗法铺平了道路。

参考资料：

[1] Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial (来源：Nature)

[2] CRISPR gene-editing tested in a person for the first time (来源：Nature)

[3] You Lu et al. Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. Nature Medicine (2020).

[4] Early Results from First-In-U.S. Trial of CRISPR-Edited Immune Cells for Cancer Patients Suggest Safety of Approach（来源：宾夕法尼亚大学）

[5] Edward A. Stadtmauer et al. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science（2020）.