诺华、信达相继取得新进展 PI3K抑制剂研发火热的背后......

近日，中国PI3K抑制剂研究领域迎来诸多新进展。不仅诺华的PI3K抑制剂BYL719在中国获批三项针对乳腺癌的临床试验，信达生物的PI3Kδ特异性抑制剂parsaclisib也在惰性淋巴瘤患者中完成中国关键性注册临床试验首例给药。这些消息的到来再次引起了人们对PI3K这一靶点的关注。

PI3K全称为磷脂酰肌醇-3-激酶，于上世纪八十年代被科学家发现。由于其在癌症发生和进展中起的重要作用，已成为研究人员开发癌症靶向药的热门靶点之一。目前，全球范围内有四款PI3K抑制剂已获批上市，据不完全统计，还有至少四十款PI3K抑制剂正在临床研究之中。在中国，尚无PI3K抑制剂获批上市，但企业已通过外部引进和自主研发的方式积极投身到这一领域的研发之中，十多款PI3K抑制剂在研药已迈入到临床阶段。

PI3K信号通路与癌症

PI3K/AKT/mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是细胞内重要的信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。然而，PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活不仅会导致肿瘤的发展，还会引起耐药性的产生。在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有的人类癌症中，几乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失调的现象。

研究发现，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性，因此，PI3K信号通路被研究人员视为开发癌症治疗药物的关键靶点之一。

▲PI3K–AKT–mTOR信号通路（图片来源：参考资料[3]）

PI3K由三个亚基组成。根据其不同的结构和特定的底物，PI3K分为3类：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症最相关的类型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四个亚型。II类PI3K和III类PI3K主要控制膜运输，间接调节信号转导。其中，II类PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型，III类PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基 Vps15组成。

目前，研究人员开发的PI3K抑制剂种类很多，但根据它们的作用机制，大致可以分为三类：广谱型的PI3K抑制剂（pan-PI3K）、亚型特异性的PI3K抑制剂，以及同时靶向PI3K/mTOR的双重抑制剂。

全球四款PI3K抑制剂获批，三款正在中国开发

全球范围内，现共有四款PI3K抑制剂获批上市，分别为吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳医药（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及诺华（Novartis）的alpelisib（BYL719）。

虽然都是PI3K抑制剂，但这四种药物的具体作用靶点并不相同。吉利德的idelalisib是全球首个获批的PI3K抑制剂，针对的靶点是PI3Kδ。Copanlisib是拜耳开发的一种广谱型PI3K抑制剂，对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型有很好的抑制性。而Verastem公司的duvelisib是一种能够同时抑制PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂，这两种蛋白激酶帮助支持癌变B细胞的生存和增长。这三种药物目前获批的适应症主要是血液癌症，包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤以及滤泡性淋巴瘤。

表1：全球范围内已获批上市的PI3K抑制剂

与上述三种药物不同，诺华公司的alpelisib（BYL719）是一款小分子α特异性PI3K（PI3Kα）抑制剂，它获批的适应症为携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。研究发现，大约40％的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。

在中国，这四种药物均未获批上市。不过，除了idelalisib外，其它三种药物均已在中国获批临床研究。公开信息显示：拜耳的copanlisib正在中国非霍奇金淋巴瘤患者中开展两项3期临床研究；Verastem公司的duvelisib正在中国开展针对滤泡性淋巴瘤等适应症的2期研究；诺华的BYL719近日刚在中国获批HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌女性（绝经后）和男性患者中开展临床。

值得注意的是，石药集团拥有Verastem公司的duvelisib在中国（含香港、澳门和台湾地区）的独家许可权。

中国公司加入PI3K抑制剂研发大军

近年来，随着几款PI3K抑制剂相继成功获批上市，这一靶点更是受到了医药企业的青睐，许多中国企业通过外部引进或自主研发的方式纷纷加入了PI3K抑制剂的研发大军。

表2：中国PI3K抑制剂研发概况

根据公开资料，已经至少有十家中国公司在进行PI3K抑制剂的开发，且已迈入到临床阶段。研究进展较快的几款候选药物有信达生物的parsaclisib、璎黎药业的YY-20394、圣和药业的SHC014748M等，均已进入2期临床。其中，parsaclisib是信达生物从Incyte引进来的一款PI3Kδ特异性抑制剂，该药刚在一项治疗滤泡淋巴瘤/边缘区淋巴瘤的2期关键性注册临床研究中完成中国首例患者给药。

从作用机制来看，这些候选药中以靶向PI3Kδ或PI3Kα的单靶点特异性抑制剂居多。不过，也有企业在开发双靶点抑制剂。例如，爱德程医药和浙江大学联合开发的AL58805是一款可同时靶向PI3K和mTOR的双重抑制剂，石药集团从Veraste公司引进的duvelisib是一款PI3Kγ/PI3Kδ双重抑制剂。

在适应症选择方面，目前进入临床的这些药物主要以滤泡淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等血液癌症为主，少数也在乳腺癌等其它实体瘤中开展研究。例如，正大天晴的TQ-B3525也在HR+/HER2-、PIK3CA基因改变的晚期乳腺癌中进行试验。

小结

中国PI3K抑制剂研发目前正处于活跃的状态，不仅境外获批的药物在中国积极开展研究，许多中国企业研发的PI3K抑制剂候选药也已进入临床。在适应症的选择上，这些在研药物以恶性淋巴瘤、白血病等血液肿瘤为主，这主要与PI3K在血液癌症中扮演的重要角色有关。

不过，我们也看到，中国目前的在研PI3K抑制剂大部分还处于1期或2期临床阶段，离获批上市还有距离。希望这些PI3K抑制剂候选药研究顺利进行，早日惠及患者。

参考资料：

[1]Yang et al. (2019) .Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Molecular Cancer. From https://doi.org/10.1186/s12943-019-0954-x

[2]Ghoneum, A., & Said, N. (2019). PI3K-AKT-mTOR and NFκB Pathways in Ovarian Cancer: Implications for Targeted Therapeutics. Cancers, doi:10.3390/cancers11070949

[3]Janku, F., Yap, T. A., & Meric-Bernstam, F. (2018). Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28

[4] 中国药物临床试验登记信息与公司平台. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/

[5] 企业官网及公开信息