三家药企齐上阵！ 国产PD-1抢夺NSCLC一线用药市场

在继恒瑞在2019年9月递交卡瑞利珠单抗用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗上市申请后，今年4月21日和24日，百济神州和信达先后递交了PD-1抗体药物替雷利珠单抗和信迪利单抗，用于鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC一线治疗的新适应症上市申请。

5月7日，信达宣布信迪利单抗联合疗法一线治疗鳞状NSCLC的III期临床达到主要终点，将于近期沟通递交新适应症上市申请。至此，国产PD-1抗体药物开始进入了NSCLC一线治疗的竞争赛道。

国产PD-1抗体药物已批准和正在审评适应症

国产PD-1抗体药物晚期NSCLC一线治疗结果

PD-1抗体药物改善NSCLC一线治疗生存格局

纳武利尤单抗（Nivolumab）在2015年3月是最早拿下NSCLC二线用药的PD-1抗体药物，但随后就被帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在二线和一线治疗领域逆袭和建立了难以突破的优势。

2001年, 含铂双药方案成为晚期NSCLC一线化疗的标准，一年生存率大概为30-40%，总生存OS约为12个月，这一治疗标准从2016年的 KEYNOTE-024试验开始有了很大的改变，Pembrolizumab在肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的NSCLC中OS突破至前所未有的26个月，使得Pembro在2016年成为第一个获批用于晚期NSCLC一线治疗的PD-1抗体药物。

在随后的KEYNOTE-042试验中也显示，PD-L1表达≥1%的NSCLC患者人群也显示生存获益。IMppower110试验中也比较了PD-L1抗体药物阿替利珠单抗（Atezolizumab）与化疗相比，在肿瘤或肿瘤浸润免疫细胞（TC3或IC3）PD-L1表达≥50%的NSCLC显示生存获益，也可能再为一线治疗提供新选择。目前这一人群随着赛诺菲的cemiplimab宣布 III 期试验的成功而准备迎来新竞争者。

约有30%的晚期肺癌患者中PD-L1表达>50%，而对于非高表达患者，我们仍期望免疫治疗能够带来获益，于是探索了免疫联合化疗的治疗模式。Pembrolizumab的KEYNOTE-189试验，确定了对于无论PD-L1表达人群，PD-1抗体+化疗相比化疗作为一线治疗显示PFS和OS的显著获益，基于此试验在2018年8月获得了FDA的批准。Atezolizumab+化疗±贝伐珠单抗在Impower150和Impower130试验中都显示了生存获益，为非鳞NSCLC患者提供一线治疗更多选择，于2018年12月这一「豪华版」用药组合获批该适应症。

对于占比30%的鳞癌NSCLC患者，Pembrolizumab的KEYNOTE-407一线治疗试验显示了生存获益，并在2018年10月在FDA获批此适应症。尽管如此，NSCLC患者的预后仍然需要提高，在KEYNOTE-189 KEYNOTE-407试验中，有约65%和70%的患者治疗一年后疾病进展。虽然 Pembrolizumab 加化疗在鳞癌以及非鳞癌中都可以显著延长OS，但是在非鳞癌似乎更加有效（0.49 vs 0.64）。

PD-(L)1抗体药物在NSCLC一线治疗探索之路

双免疫疗法在NSCLC探索一波三折

双免疫疗法在NSCLC一线治疗被寄予厚望，BMS希望通过设计非常复杂的CheckMate-227试验打入NSCLC一线治疗，但这个复杂试验过程颇为波折。

根据已经公布的试验结果，Part1试验是探索Nivo+Ipi对比化疗在PD-L1表达≥1%和＜1%的的生存获益，但仅显示在PD-L1≥1%的患者中显著提高 OS，且押注的TMB在NSCLC中没有显示可以成为一个好的生物标记物，Nivo+Ipi联用在TMB高表达和低表达人群都显著提高，所以BMS在欧盟撤回了基于这一试验在高 TMB 水平 NSCLC 一线治疗的上市申请。此前，AZ 纳入 TMB ≥20mut/Mb 人群的 Neptune 试验也在在 2019 年宣告失败；Part2 试验主要是探索 Nivo+化疗用于非鳞 NSCLC 一线治疗，最终结果显示与化疗相比，OS 没有显著提高（18.8 vs. 15.6mos, HR=0.86,P=0.1859）。

目前看Nivo+Ipi与Pembrolizumab单药在PD-L1≥1% 的NSCLC人群OS类似，但毒性有所增加。2020年1月美国FDA根据CheckMate-227 Part1试验结果对N+I一线治疗NSCLC进行优先审评， NSCLC一线治疗有希望进入「去化疗」的新里程碑。

在 CheckMate-9LA 试验 Nivo+Ipi+有限疗程含铂双药化疗达到主要终点后，2020年4月8日，FDA此三药联用组合用于无论PD-L1表达的晚期NSCLC一线治疗申请。

CTLA-4+PD-1抗体药物用于NSCLC的关键性试验

国内PD-（L）1抑制剂NSCLC试验竞争激烈

因肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，肿瘤市场向来有「得肺癌者得天下」的说法，Keytruda自2016年首先拿下NSCLC一线治疗市场后，销量一路快速上升，在美国市场的销售收入约有65%来源于肺癌，Tecentriq在2018年12月获批了一线治疗NSCLC的适应症，从2019年开始销量也有了一个明显的增长。

4款PD-1/PD-L1药物年销售额（亿美元）

不仅国际市场上PD-（L）1抑制剂将进入NSCLC一线治疗白热化竞争，国内市场也是，目前正在进行的用于NSCLC生物药靶点中PD-(L)1抑制剂数量最多，君实、基石、康方、复宏汉霖、神州细胞、正大天晴等都进入了III期。另外3个包括PD-(L)1靶点在内的「升级版」双抗产品均进入了II期阶段，包括与Pembrolizumab进行头对头的TGFβR/PD-L1双功能融合蛋白M7824，国内两家双抗龙头药企康方和康宁杰瑞的AK104和KN046。

除此之外VEGF抑制剂肺癌市场竞争也相当激烈，在2019年12月齐鲁成为首个获批的VEGF抑制剂贝伐珠单抗生物类似药，用于非鳞 NSCLC 和结直肠癌，信达和恒瑞也都先后提交了NDA，处于 III 期临床阶段的分别是东曜药业、天广实、百奥泰、嘉和生物、博安生物、复宏汉霖、正大天晴、华兰基因、神州细胞和安科生物，除复宏汉霖开展了非鳞NSCLC和结直肠癌2个临床试验外，其他均只开展非鳞NSCLC临床试验。

国内正在进行NSCLC临床试验的生物药靶点分布