Lynparza获FDA批准治疗前列腺癌 风险可降低66%

5月20日，阿斯利康（Astrazeneca）和默沙东（MSD）宣布，Lynparza（olaparib, 奥拉帕尼）在美国获批用于同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。美国FDA的批准是基于临床III期PROfound试验的结果，该试验中，Lynparza在治疗携带BRCA1和ATM基因突变的mCRPC患者时，rPFS达到7.4个月，而接受阿比特龙或恩杂鲁肽治疗的对照组这一数值为3.6个月。Lynparza将患者疾病进展或死亡风险降低66%（HR=0.34；p值<0.0001）。

PROfound是一项前瞻性、多中心、随机化、开放标签的临床III期试验，旨在检验Lynparza与恩扎卢胺（Enzalutamide）或阿比特龙（Abiraterone）相比在既往接受这2药治疗后病情进展且BRCA1/2、ATM或同源重组修复（HRR）通路中其他12个基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。主要终点是在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变的亚群）的男性患者中的放射学无进展生存期（rPFS）。Lynparza还在整个HRR基因突变试验人群中显示了rPFS获益，这是一个关键的次要终点，并且将疾病进展或死亡的风险降低了51%（HR=0.49；p值<0.0001），并将rPFS改善为5.8个月，而恩扎卢胺或阿比特龙的中位数为3.5个月。此次获批的完整适应症是用于治疗既往接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗后病情进展的有害或疑似有害生殖系或体细胞HRR基因突变mCRPC成人患者。

2020年4月24日宣布的PROfound试验的附加结果表明，在伴有mCRPC和BRCA1/2或ATM基因突变的男性中，与恩扎卢胺或阿比特龙相比，Lynparza在总生存期（OS）这一关键次要终点方面出现了具有统计学意义和临床意义的改善。结果显示，Lynparza使死亡风险降低了31%（HR=0.69；p值=0.0175），并将中位数OS改善为19.0个月，而恩扎卢胺或阿比特龙的中位数OS为14.6个月。

PROfound试验的主要研究者之一、西北大学Robert H.Lurie综合癌症中心副主任Maha Hussain说：“前列腺癌在精准医疗时代已经落后于其他实体瘤。我对Lynparza的批准感到兴奋，Lynparza现在为美国HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者带来了分子靶向治疗。这项意义深远的试验是一项国际性的努力，我想感谢患者、他们的家人、研究者及其团队使之成为可能。”

阿斯利康肿瘤业务部执行副总裁Dave Fredrickson说：“今天标志着Lynparza在前列腺癌中的首次获批。在PROfound试验中，对于携带BRCA或ATM突变的男性，与恩扎卢胺（恩扎卢胺）或阿比特龙（阿比特龙）相比，Lynparza使中位放射学无进展生存期延长了一倍以上，是唯一一种改善总生存期的PARP抑制剂。这些结果进一步确立了HRR突变的基因组检测应该是诊断和确定晚期前列腺癌男性治疗方案的关键步骤。”

默沙东研发实验室高级副总裁、全球临床开发主管兼首席医学官Roy Baynes说，“Lynparza是唯一一个获得批准用于治疗HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者的PARP抑制剂。此次批准凸显了基因组检测对于帮助确定该患者群体中治疗方案的重要性。我们很自豪能与阿斯利康合作，实现我们改善患者预后的总体目标。”

转移性去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌是男性第二大常见癌症，2018年全球估计有130万新发病例确诊，并伴有很高的死亡率。前列腺癌的发生发展往往是由称为雄激素的男性性激素所驱动，包括睾酮。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种严重的前列腺癌类型，患者的癌症已经扩散到身体的其它部位，而且即使体内雄激素已经被降到很低的水平，肿瘤仍然继续增殖。尽管使用了雄激素剥夺疗法来阻断男性性激素的作用，mCRPC仍会在前列腺癌生长并扩散到身体其他部位。大约10-20%的晚期前列腺癌男性会在5年内发生去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%在CRPC确诊时已发生转移；在CRPC诊断时没有出现癌转移的男性中，有33%可能在两年内发生转移。尽管mCRPC男性患者的可用治疗方法有所增加，但5年生存率仍然较低。

HRR基因突变

大约20-30%的mCRPC患者发生同源重组修复（HRR）基因突变。HRR基因可以精确修复正常细胞中受损的DNA。HRR缺陷（HRD）干扰正常细胞DNA修复机制，可导致正常细胞死亡。然而这一机制在癌细胞中表现出不一样的结果，HRR通路的一个突变导致细胞生长异常，从而导致癌症；不能正确修复DNA损伤导致基因组不稳定，并助长癌症生长。HRD是PARP抑制剂（如Lynparza）的一个有据可查的靶点。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂结合的PARP，阻断DNA损伤修复机制，导致复制叉失速，引起DNA双链断裂，进而导致癌细胞死亡。

Lynparza

Lynparza是首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突变）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。用Lynparza抑制PARP导致PARP与DNA单链断裂结合的捕获，复制叉停滞，它们崩溃并产生DNA双链断裂和癌细胞死亡。Lynparza正在一系列PARP依赖性肿瘤类型中进行检测，这些肿瘤类型在DDR途径中存在缺陷和依赖性。

Lynparza目前已在多个国家获得批准，用于铂类药物敏感性复发性卵巢癌的维持治疗。它在美国、欧盟、日本、中国和其他几个国家被批准作为铂类药物化疗有效后BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗，它还在美国、日本和其他一些国家获批用于既往接受过化疗的生殖系BRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。Lynparza在美国和其他几个国家获批用于治疗生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌。对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的监管审查正在进行中。Lynparza目前正在欧盟和其他司法管辖区接受监管审查，作为HRR基因突变mCRPC男性患者的治疗。

AstraZeneca和MSD正在转移性前列腺癌（mCRPC）的其他试验中测试Lynparza的治疗效果，包括正在进行的联合醋酸阿比特龙一线治疗与醋酸阿比特龙单独治疗的临床III期PROpel试验。