三药联用！HER2阳性乳腺癌治疗又一重磅临床结果

最近的一项历时8年的三期临床研究证实，"帕妥珠单抗（pertuzumab）+曲妥珠单抗（trastuzumab）+多西他赛（docetaxel）"三药联用用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗，可显著改善患者生存质量和生存时间。这是药物联用使患者获得更大受益的又一大重磅临床结果，该成果近期发表在国际权威期刊 Lancet Oncology上。

帕妥珠单抗（Pertuzumab，也叫2C4，商品名为Perjeta）是一种单克隆抗体。该药物可通过与HER2特异性结合，阻滞HER2与其它HER受体的杂二聚反应，从而抑制肿瘤生长，因此，帕妥珠单抗也有"HER二聚化抑制剂"之称。

本次临床研究试验采用的是双盲、随机和安慰剂对照的方式进行，主要分为两组：A.帕妥珠单抗组，帕妥珠单抗（pertuzumab）+曲妥珠单抗（trastuzumab）+多西他赛（docetaxel）；B.对照组，安慰剂（ placebo）+曲妥珠单抗（trastuzumab）+多西他赛（docetaxel）。患者每3周通过静脉注射药物。在每个周期的第一天，帕妥珠单抗组给与帕妥珠单抗840 mg，对照组给与相同剂量安慰剂。在随后周期中，帕妥珠单抗的剂量降低至420 mg。患者在第一个周期的第2天接受曲妥珠单抗，剂量为8 mg / kg，在随后的周期中降低至6 mg / kg。多西他赛化疗也在第2天进行，第一个周期的剂量为75 mg / m2，随后所有周期的剂量为100 mg / m2。

图一 临床研究总体情况

如图一所示，这项临床研究纳入了808名患者，随机分配为两组，其中帕妥珠单抗（pertuzumab）+曲妥珠单抗（trastuzumab）+多西他赛（docetaxel）治疗的402人，安慰剂（ placebo）+曲妥珠单抗（trastuzumab）+多西他赛（docetaxel）治疗的406人。

图二 总生存率（Overall survival，OS）对比

临床研究结果显示，在总生存率（Overall survival，OS）方面，帕妥珠单抗组为69%（n=280），而对照组为58%（n=235）。帕妥珠单抗组的中位OS为57.1个月，而安慰剂组为40.8个月。该临床试验还针对5、6、7、8年进行了界碑分析（Landmark analysis），显示第8年帕妥珠单抗组OS为37%，而安慰剂组为23%。在无进展生存期（PFS）方面，帕妥珠单抗组的PFS为12.4个月，安慰剂组为18.7个月。从反应应答方面来看，帕妥珠单抗组应答更为持久；反应应答的持久性取决于基线ECOG评分、雌激素和孕激素受体状态、HER2免疫组化状态、组织学肿瘤分级，以及患者是否接受过蒽环类药物、放疗、紫杉烷或曲妥珠单抗治疗。

值得一提的是，亚组分析显示，不管是野生型PIK3CA还是突变型PIK3CA患者，均有相似的临床结果。并且，之前接受过曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗的患者，再进行本临床研究的帕妥珠单抗组和安慰剂组试验，也可以得到类似的结果，帕妥珠单抗组二线治疗中位OS为53.8个月，而安慰剂组中位OS为46.6个月。

在这个病人群体中，用培妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的反应似乎是持久的。总的来说，99名百日咳应答者被归类为长期应答者，而安慰剂组只有53名应答者。反应的持久性取决于基线ECOG评分、雌激素和孕激素受体状态、HER2免疫组化状态、组织学肿瘤分级，以及患者是否有过蒽环类药物、放疗、紫杉烷或曲妥珠单抗。值得注意的是，在pertuzumab组中，HER2免疫组化3或更高和PIK3CA突变反应差异最大。

在安全性方面，联合用药与相关药物的安全性基本一致。帕妥珠单抗组的患者有较高的腹泻、皮疹发生率，而安慰剂组患者有较高的3/4级不良事件（AEs）发生率。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少，帕妥珠单抗组49%（n=200）和安慰剂组46%（n=183）。

图三 不良事件（AEs）情况

"帕妥珠单抗（pertuzumab）+曲妥珠单抗（trastuzumab）+多西他赛（docetaxel）"三药联用方法治疗HER2阳性乳腺癌其实已经有比较长的使用历史。此次临床研究肯定了该联合用药的优势，有助于该疗法的推广，特别是对帕妥珠单抗来说是一个好消息，该疗法在一定程度上加大了帕妥珠单抗的市场需求。

参考文献：

Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:519-530. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30863-0.