《科学》：人类为什么会衰老？答案藏在免疫细胞里

根据世界卫生组织公布的最新统计数字，中国人口2016年的整体预期寿命已达76.4岁，健康预期寿命为68.7岁。而全世界人口的预期寿命，也从2000年到2016年增加了8%以上。

延长寿命的同时，我们每个人都希望能够健健康康地老去，避免年老带来的衰弱和各种疾病。不过，衰老是个非常复杂的问题。除了年龄，还有很多因素引起衰老。

最新一期《科学》杂志上刊登的一项研究，让我们对衰老的发生有了新的认识：一些免疫细胞可能扮演了加速衰老的重要角色。

一支西班牙研究团队通过小鼠实验证明，当T淋巴细胞的代谢能力发生变化，体内积累的炎症会让动物未老先衰，出现各种“老年病”。调节这些免疫细胞的代谢能力或阻止它们引起的炎症，有望让我们延缓衰老并治疗衰老相关疾病。

通常T细胞被认为起保护作用，在身体里抵御细菌、病毒等病原体的入侵，积极清除受损、死亡的细胞。年岁增长，T细胞对病原体的抵抗力慢慢下降，这也是为什么老年人更容易受感染、对疫苗反应较差。T细胞变弱的一个原因是，它们和很多其他组织一样，随着年纪越来越大，细胞内部充当发电厂的元件——线粒体会开始出现故障。

然而，T细胞的变化或许不止是衰老的体现，还可能是衰老的推动者。为了检验这一假说，研究人员对小鼠进行了基因改造，使其T细胞缺少一种在线粒体内起作用的蛋白，从而迫使T细胞以一种效率较低的代谢方式获取能量。

当这些小鼠长到7个月大，对于小鼠来说，原本是花样年华，可它们已经老态龙钟，身体状态竟类似于22个月的老年！研究人员对这些未老先衰的小鼠做了仔细的全面检查，发现它们的心脑肺等各个系统出现了典型的“多病共存”，这与人类的“老年病”十分相似。

▲与正常的年轻小鼠（左）相比，T细胞线粒体缺陷的小鼠（右）更“显老”，外形上身体消瘦、毛发暗淡（图片来源：参考资料[1]）

具体来看，这些小鼠的心脏发生萎缩，心力衰竭；出现神经功能障碍的迹象，比如运动协调能力下降；肌肉萎缩无力，身体脂肪也大量减少，变得消瘦；对外界病毒的抵抗力也不如对照组的同龄小鼠。

此外，血液检查结果显示，免疫这些改造小鼠的细胞产生了大量引发炎症的细胞因子，如IL-6、IFN-γ、TNF-α等，水平与正常情况下22个月大的小鼠相当，这让它们处于一种慢性炎症的状态。研究人员认为，提前进入了炎性衰老（inflammaging），可能是动物身体状态变差的一个重要原因。

“免疫系统对加速衰老负有责任。”这项研究的主要负责人María Mittelbrunn教授说道。

▲María Mittelbrunn教授曾获欧莱雅-联合国教科文组织颁发的“世界杰出女科学家奖”（图片来源：gadeaciencia.org）

既然T细胞缺陷可以加快衰老时钟的转动，有没有办法针对它们，反过来让衰老时钟减慢或倒转呢？似乎还真有！

这支研究团队接下来给多病缠身、未老先衰的小鼠们尝试了两种方法。首先，他们给小鼠注射了一种药物依那西普（etanercept），阻断T细胞释放细胞因子TNF-α。几周后，他们观察到小鼠们的肌肉力量增强了，大脑的认知表现有所提高，心脏的功能也得到改善，总体而言变得更加年轻。

在先前的研究中，人们发现NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的浓度对线粒体的功能至关重要。NAD+前体（在体内转化为NAD+的化合物）也是抗衰老药物开发中的热门候选者。于是，研究人员在另一组实验中使用了一种NAD+前体药物烟酰胺核糖（nicotinamide riboside）。实验同样出现了可喜的现象，早衰小鼠们炎症减轻的同时，运动能力得到提高，更加活跃，而且心脏功能增强。

▲给T细胞线粒体缺陷的小鼠注射依那西普后，小鼠的握力、心血管指标、迷宫中的认知表现等都得到了显著提升（图片来源：参考资料[1]）

在《科学》杂志对这项研究的专文评述中，Buck老龄化研究所的一位专家Judith Campisi教授点评说，这项研究为我们理解免疫系统如何随年龄变化“增加了新层面的理解”。但要注意的是，这项研究在基因改造的小鼠中进行，人类自然衰老的过程中T细胞的变化是怎样的，还需要进一步探索。

研究人员指出，他们使用的这两种药物，一种已经获批上市用于类风湿关节炎等自身免疫疾病，提高NAD+水平的一些化合物也有公司在售卖，因此，接下来为了确认这两种药物方案究竟是否可以减少衰老带来的某些影响，“对于开展临床试验是个好消息。”Mittelbrunn教授说道。

我们期待科学家们对“为什么会衰老”的问题不断获得更深的理解。在此基础上，或许不久的将来，我们能看到治疗老年病的新药问世，让人类延长寿命的同时，更能长久保持年轻时的活力。

参考资料

[1] Gabriela Desdín-Micó et al., (2020) T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence. Science. DOI: 10.1126/science.aax0860

[2] Mitch Leslie (2020) Defective immune cells could make us old. Science. DOI: 10.1126/science.abc9153