探索mTOR信号通路创新疗法 Navitor公司打造多款小分子化合物

它曾是地球上最孤独的一个岛屿，除了一些土著原住民，上千公里之内的海域杳无人迹。

1722年4月5日，荷兰航海家Jakob Roggeven率领的一支舰队发现了它，因为这一天正好是基督教的复活节，在海图上标记上一个点之后，他在旁边漫不经心地写上——“复活节岛”。

1964年，一支加拿大科考队抵达了这个位于南太平洋上的偏远岛屿。在岛上，他们发现了一种很奇怪的现象，这里的人从不穿鞋，却很少感染破伤风。为了探明其中的原因，科考队员们采集了一些土壤样本。多年后，生物学家Suren Sehgal博士在其中一份样本中发现了一种能有效灭菌，并具有免疫抑制和抗肿瘤活性的化合物，这种化合物后来被命名为雷帕霉素（rapamycin）。

20世纪90年代，科学家在酵母中找到了雷帕霉素的作用靶点，取名TOR，不久后，又在哺乳动物中发现了与酵母TOR结构和功能相对应的哺乳动物TOR，并且称之为mTOR（mechanistic target of rapamycin）。其后的研究显示，mTOR信号通路与癌症、神经系统疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、衰老等一系列病理生理过程密切相关，因此引发了一波以该通路为基础开发创新疗法的热潮。

百舸争流中，坐落于美国马萨诸塞州剑桥市的Navitor Pharmaceuticals公司尽显英雄本色，先后打造出多款颇具治疗潜力的小分子化合物 。近日，Navitor Pharmaceuticals公司首席研究官Eddine Saiah博士接受了药明康德内容团队的专访，他为我们揭开了该公司围绕mTOR信号通路所做工作的神秘面纱。

▲Navitor Pharmaceuticals公司首席研究官Eddine Saiah博士

mTORC1的抑制/激活

现已知晓，mTOR是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞中以蛋白复合体mTORC1和mTORC2的催化亚基形式存在。在人体中，mTORC1和mTORC2各司其职：mTORC1是营养物质和能量利用的感觉中枢，可调节增殖、生长、自噬、蛋白质合成等多种生理功能；mTORC2则调控细胞存活和细胞骨架。人们发现，mTORC1失调（活性过高或过低）同不少疾病（如抑郁症、糖尿病、癌症）脱不了干系，这也让Navitor公司把主攻方向选在了解决这个问题上。

不过，想要对付mTORC1失调并非易事，一个不小心就有可能带来不希望的副作用，经过深入分析，Navitor公司采取了一种非常聪明的策略：向上或向下微调mTORC1。

NR1与抑制mTORC1

mTOR通路的过度激活会导致多种癌症的发生和发展，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、脑癌和肾癌。

为了抑制mTOR通路的过度激活，Navitor公司找到了一种名为NR1的小分子化合物，它能够通过影响RHEB（一种能够激活mTORC1信号的GTP酶），达到抑制mTORC1的目的。

2018年，Navitor公司在Nature Communications上发表了一篇题为“A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling”的论文，该文揭示，NR1可以通过结合RHEB来“阻断”mTORC1信号，有效抑制mTORC1驱动的S6K1（mTORC1的下游底物）的磷酸化，但不会抑制AKT或ERK磷酸化，展现出了不俗的治疗潜力——有别于非选择性的雷帕霉素、雷帕霉素类似药物（rapalogs）以及mTOR激酶抑制剂，NR1不会抑制mTORC2，所以避开了mTORC2受到抑制可能带来的副作用，如高血糖、高脂血症等。这些结果反映在PK / PD和功能性体内研究中。Eddine Saiah博士指出，这也是有关RHEB小分子抑制剂的首个报道。

NV-5138与mTORC1激活剂

除了下调mTORC1，Navitor公司也在积极探索上调mTORC1。Eddine Saiah博士指出，在抑郁症、亨廷顿舞蹈症和认知能力下降的患者中，其mTORC1活性较低。经过潜心钻研，Navitor公司开发出了一种小分子候选药物，即NV-5138，它把枪口对准了重度抑郁症（MDD）——现阶段的重点是治疗抵抗性抑郁症（TRD），即接受过抗抑郁药物治疗但症状未改善的抑郁症。

“mTORC1信号的活性与抑郁症存在关联。标准的抗抑郁药物治疗，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）效果很一般，而且可能需要几周时间才能起效，” Eddine Saiah博士说，“新型的调节NMDA受体的药物（如新近被美国FDA批准的Spravato）具有提高疗效的潜力，并且可以快速起效（把时间压缩到几天而不是几周），可惜的是，这类药物可能会引起包括幻觉在内的副作用，并且容易被滥用。”

作为新的解决方案，NV-5138走入了人们的视线，这种具有口服活性的小分子化合物能直接和短暂地激活mTORC1，且避开了前面讲到的副作用和滥用风险。2019年3月，Navitor公司在Scientific Reports上发表了一篇题为“Discovery of NV-5138， the first selective Brain mTORC1 activator”的论文，显示NV-5138剂量依赖性地增加了mTORC1下游底物磷酸化S6（S240/244pS6），且单剂量药物可促进突触蛋白合成和树突棘的形成。

2019年4月，Navitor公司又在The Journal of Clinical Investigation上发表了一篇题为“Sestrin modulator NV-5138 produces rapid antidepressant effects via direct mTORC1 activation”的论文，揭示NV-5138可导致啮齿动物内侧前额叶皮层（mPFC）突触数量增加，并产生类似于氯胺酮的抗抑郁反应。

▲NV-5138可产生类似氯胺酮的抗抑郁反应（图片来源：The Journal of Clinical Investigation）

Eddine Saiah博士表示，围绕mTORC1， Navitor公司希望能够开发出更多有潜力的化合物，应对更多的疾病。

▲Navitor Pharmaceuticals公司研发管线（图片来源：Navitor Pharmaceuticals公司官网）

坚强有力的合作伙伴

正如在足球比赛中，球员之间必须巧妙配合才能打出漂亮的进攻，对于新药开发而言，坚强有力的合作伙伴也是取得成功的重要一环。Eddine Saiah博士坦承，作为一家规模不大的生物技术公司，为了弥补自身的不足，Navitor公司广泛借助了外部资源——除了美国，其合作伙伴还来自加拿大、欧洲和中国。

与药明康德的合作令Eddine Saiah博士印象尤为深刻。“我们是一家小型生物技术公司，需要利用大量外部的资源来与我们内部资源进行互补，”他说道：“药明康德是非常出色的合作伙伴。我特别想强调药明康德在美国的新泽西基地，他们真正让我们能进行一些特定的生物分析工作。此外，药明康德团队做到快速响应，为我们的项目提供高水平的支持。”

后记

“暴风雨要来了，海鸥在呻吟，海鸭在掩藏。只有高傲的海燕，在泛起白沫的大海上勇敢地飞翔，享受着与暴风雨战斗的乐趣。它深信，乌云挡不住太阳，光明终究会到来！”

在俄国作家高尔基笔下，面对即将来临的暴风雨，勇敢的海燕在乌云和大海之间展翅飞翔。

承载着无数患者的希望与梦想，我们期待Navitor能够像海燕那样保持着必胜的信念，克服重重挑战，越飞越高、越飞越远！

参考资料：

[1] Selective mTORC1 Modulation as Novel Approaches to Treating Diabetes, Cancer, Fibrosis, Depression and Beyond, Distinct from Rapamycin. Retrieved May 23, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/selective-mtorc1-modulation-as-novel-approaches-to-treating-diabetes-cancer/

[2] Taro Kato et al.,（2019） Sestrin modulator NV-5138 produces rapid antidepressant effects via direct mTORC1 activation. The Journal of Clinical Investigation. DOI:https://doi.org/

10.1172/JCI126859

[3] Sarah J. Mahoney et al.,（2018）A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-03035-z

[4] Shomit Sengupta et al.,（2019）Discovery of NV-5138, the first selective Brain mTORC1 activator. Scientific Reports. DOI:10.1038/s41598-019-40693-5