APOE4基因有抑制癌症转移“神力” 携带者PD-1治疗生存期更长

大部分癌症会发生转移，癌细胞会扩散到体内其它位置使病情恶化。长久以来，研究学者一直猜测，转移是由肿瘤细胞内部发生的遗传突变所造成的。现在，一项研究首次表明人体预先存在的基因可以促进癌症转移。

5月25日，发表于Nature Medicine上的一项新研究显示，个体出生时基因组中单个基因的差异可以影响黑色素瘤的进展。研究人员推测这些遗传变异对其他类型的癌症也可能具有相同的作用。

图片来源：Nature Medicine

癌症转移之谜

转移导致了大部分癌症相关死亡。由于癌细胞最初是由正常细胞内部发生突变而产生的，因此，科学家们猜测癌细胞会在进一步突变后获得转移能力。但是在数十年的探索后，他们仍没有找到被证实能促进转移的这样一个遗传变化。

领导这项新研究的Sohail Tavazoie教授实验室先前的研究已确定一种被称为APOE的基因可能对黑色素瘤的扩散产生影响，而该基因在所有癌症出现之前就存在于人体所有细胞的DNA中。APOE蛋白似乎可干扰癌细胞用于形成转移的多种过程，例如血管生成、在健康组织中发展壮大以及抵御抗肿瘤免疫细胞的攻击。

事实上，APOE对机体代谢和免疫有多效作用。在人类中，有三种非常普遍的APOE基因变体，即APOE2、APOE3和APOE4。值得注意的是，先前已有大量研究显示，APOE4变体是阿尔茨海默症最大的单基因风险因素，而APOE2具有保护性，可降低患阿尔茨海默症的风险。

在这项新研究中，第一作者Benjamin Ostendorf做出假设认为APOE的这些变体也许可以解释为什么黑色素瘤在不同患者中进展不同。

在利用分别携带人类APOE2、APOE3和APOE4的小鼠开展的实验中，他们发现，携带APOE4的小鼠的肿瘤最小，扩散也最少。

人类APOE突变体调节小鼠黑色素瘤的进展（图片来源：Nature Medicine）

进一步研究发现，APOE4相比于其它突变体能最有效地增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。携带APOE4的小鼠会招募更大量的抗肿瘤T细胞到黑色素瘤中，同时血管生成也减少了。

人类APOE突变体可调节肿瘤的免疫微环境和血管生成（图片来源：Nature Medicine）

Ostendorf表示：“我们认为不同APOE的主要影响源于它们调节免疫系统攻击方式的差异。”

迈向更好的治疗

在对300多例人类黑色素瘤患者的遗传数据进行评估后发现结果与小鼠实验相似：平均而言，携带APOE4的患者的存活时间最长，而携带APOE2的患者的存活时间最短。

APOE突变体预测人类黑色素瘤患者生存（图片来源：Nature Medicine）

携带不同版本的APOE还可能影响治疗结果。黑色素瘤患者有时会接受免疫增强疗法来促进其自身免疫系统更好地对抗癌症。研究小组对此类患者的信息及小鼠实验结果进行分析发现，APOE4携带者对免疫增强疗法(PD-1抗体)的响应最佳。

APOE基因型调节接受免疫治疗的黑色素瘤的进展（图片来源：Nature Medicine）

病人经常问：“为什么我如此不幸？为什么我的癌症会扩散？”“作为医生，我们却一直无法给出答案，” Tavazoie教授说，“而这项研究为这些问题提供了一个解释。这一发现有可能改变科学家们对癌症转移的看法。”

Tavazoie教授还强调，需要进一步的研究来确定如何优化携带其它APOE变体的患者的治疗方法。因为研究显示APOE2与转移风险增加有关；而APOE3的转移抑制能力介于APOE2和APOE4之间。“我们需要找到那些因遗传因素可能会面临较差生存结果的患者，从而为他们找到最佳的疗法。”他补充道。

相关论文：

[1] Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival. Nature Medicine (2020)

参考资料：

1# Study reveals first evidence inherited genetics can drive cancer's spread（来源：Medical Press）