2020ASCO丨多发性骨髓瘤新药研发的看点

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一年一度的ASCO，是全美乃至世界肿瘤研究从业人员展示临床研究结果的一个大舞台。Multiple myeloma（多发性骨髓瘤）在这个嘉年华活动中略显小众。不过别看病种只是小众，新基（Celgene）这家企业就是靠开发multiple myeloma 药发展壮大的。lenalidomide 2022 销售预计达到 $13.44 billion的规模, 在抗肿瘤药物中也是翘楚。所以在这个领域，药企不会轻视。为了解决lenalidomide 既将专利过期的压力，新基因 (Celgene)已经在新药开发上早早布局。Multiple myeloma 药物开发，经过proteasome inhibitors, histone deacetylase inhibitors, immunomodulator, CD38 antibody 的发展过程，下一个重要靶点就是BCMA。

针对这个靶点，Car-T、ADC、Bispecific antibody是三大支柱。作为这个新靶点新药开发的领跑者， GSK、BMS、Johnson &Johnson三家公司 在本届ASCO 各自带着自己的拳头产品前来赶场。为什么说是赶场而不是高调亮相？因为Multiple myeloma的专属舞台是ASH。话说三家公司半年前刚刚在ASH亮过相，这ASCO 不来又有点对不起观众，但是三家公司赶场的心情非常不一样。

1) Car-T therapy

2020 ASCO, BMS本来应该是来为自己拳头产品Idecabtagene vicleucel(Idel-Cel) pre-launch 造势来的，但BLA在五月初被FDA 拒批，心情不是太好。客观的说，Pivotal phase 2 KarMMar 的数据还是很不错的。在一个128 人的临床实验中，一共三个doses (150x106, 300x106, 和 450x106cells)， 在300x106, 和450x106 cells组，ORR分别为69% 和 82%， CR/sCR 分别是29% 和 35%, Median DoR 9.9-11.3months, Median PFS 5.8-11.3 months. 这些病人都是在proteasome inhibitors，immunomodulator， CD38 antibody 治疗后复发的病人，这个数据不能说不出色，拒批的原因出在CMC的一些细节。作为BMS，与新基因合并的一个原因就是看好Idel-Cel 的领先优势，在 BCMA Car-T 领域， Idel-Cel肯定是领跑者。不过BMS 或者说新基因在Car-T的产品线还是很厚实，另一款产品 Orvacabtagene autoleucel (Orva-cel)由 JUNO 提供，其设计与Idel-cel相似，但细胞制备工艺不同。核心技术是加入PI3 Kinase inhibitor， 使得Car-T的成分中，T central memory cell 的比重更多，而在CD19 的治疗结果回归分析中证明T central memory cell与应答非常相关。这个实验目前招幕47 病人，分五亇doses (50x106, 150x106, 300x106, 450x106, 和600x106 cells)， 其中300x106 和450x106 dose 组效果喜人，ORR 95%, CR in 450x106 达到50%。

Johnson &Johnson也是Multiple myeloma 新药开发领跑者，CD38 抗体在治疗Multiple myeloma 有相当的份额。新近与中国南京传奇制药公司合作的BCMA Car-T JNJ-4528 ，在目前BCMA 靶点的疗效上可谓惊艳！2019 ASH的二度亮相吸引了众多的眼球，百分百的ORR 和69%的CR 让人惊叹。其实这个产品的疗效一直就让人存疑，原因很简单，因为这是中国原创产品。最初的实验是Legend-2， 数据非常好，但是实验是在中国做的，PI 也都是中国人, 套用一句行话too good to be true。此番Johnson &Johnson的数据全是在美国做的，一切都是国际标准。所以结果是可信的。2019 ASH 刚结束，FDA就授于JNJ-4528突破性疗法的资格，显然FDA 高度评价JNJ-4528的疗效。这次Johnson &Johnson来ASCO 的心情是轻松的，因为半年过去，临床疗效不仅稳定而且经的起考验，因为CR 从原来的69% 增到现在的86%，这个数据是非掌鼓舞人心，说明JNJ-4528 不仅能维持现有疗效，甚至还可以继续提高疗效。临床实验的结果往往是一期比二期好，二期比三期好，短期比长期好。JNJ5428 六个月的间隔，疗效提高是一个好消息。

2) ADC

BMS 马失前蹄，给GSK 减了减压。GSK的 Belantamab mafodotin是BCMA ADC 疗法的领跑者。从2014 年开始，在一个代号为Dreamm-1的一期实验中看到了不错的应答，ORR 达到60%， 也是三种以上疗法后复发的病人。去年ASH 公布Pivotal phase 2 Dreamm- 2临床实验结果，虽然应答率比Dreamm-1 降低，但是两个Dose 2.5 mg/kg (N=97), dose 3.4mg/kg (N=99) 还是达到31 % and 35%. VGPR( very good partial response) 达到 19% 和 24%，预计53%的病人可以活过一年。相对Car-T 的制备过程，ADC 的制备方法是有优势的。GSK ADC 疗法的副作用与Car-T 不同，眼睛的副作用是一个特点，并且影响到延迟給药、降低剂量等。不过这并不影响GSK 对自身产品的信心。GSK 在 multiple myeloma大布局，设计了近八个三期临床试验，用不同的组合，力争在一线二线疗法中抢到先机，其中ICOS 和OX40 与Belantamab mafodotin的组合颇具新意。功夫不负有心人，今年一月FDA 授与Belantamab mafodotin优先审核的资格，Belantamab mafodotin今年申报是预料之中的事情。

3) Bi-specific antibody

作为双抗体疗效法， CD3/BCMA, 各大药企还处在起步阶段，样本量偏小，临床数据偏少，Johnson &Johnson， BMS， Pfizer ，Regeneron 数据还比较初期，从已经有的结果看，要达到Car-T的效果还不容易，不过Bi-specific antibody在制备使用上还是有优势。

4) 非BCMA 靶点

一个好的靶点从发现到肯定不容易，除了BCMA, 还有什么好的靶点？本届ASCO，BMS 介绍了一个蛋白降解新技术平台产品CC-92480，该产品是E3-ligase modulator , 可以降解IKaros , Aiolos (逆转lenalidomide 耐药性)，在一个76 人的一期临床经验中，病人大多是三种疗法后复发的病人，目前的表现不错， OOR 达到54%，其他的数据还很初期。

药源解析

我们生活在一个伟大的时代，中国的制药业正在经历前所未有的大好发展时机，从仿制到 me too到me better, 积累了很多的经验和自信，如今在下一拔的细胞治疗领域，几乎已经可以与世界同步。

BCMA 作为Multiple myeloma 新药研发靶点已经有些年头，ADC相对早些，CAR-T是近年来的事情。在CAR-T 领域，美国领先的地位无庸置疑，不过中国的发展应该说不慢。如今BCMA-Car-T therapy走的最远的两家实际是BMS /Celgene旗下Bluebird/JUNO。JNJ-4528是Johnson &Johnson旗下的中国南京传奇。

在BCMA Car-T领域，南京传奇公司的产品，已经进入领先地位。BCMA Car-T, 在中国不仅有南京传奇，在2019 ASH, 还有几家中国公司的临床数据非常亮丽。BCMA Car-T 只是中国Car-T 血液肿瘤发展的一个缩影，在实体肿瘤领域也是方兴未艾。在刚刚结束的2020ASGCT 年会上，一家中国公司治疗胸腺癌和结肠癌的数据令人眼睛一亮，如果在日后大样本的实验中能够重复，那必定是另一个中国制药史上的传奇。

Car-T 制药发展有一个瓶颈，就是细胞产品的制备CMC。这个领域基本上是新的，连大企业BMS 也没有做到令人满意，否则FDA不会让其补充数据。当年Novartis 为了发展细胞治疗，买下了一家细胞治疗公司的细胞生产设施。Car-T鼻祖Carl June 深有感触，到了CMC， 没有大公司介入是不行的。即然细胞治疗方兴未艾，中国从事细胞疗法的药企一定要在CMC 上着力打造，才能确保产品上市后的供应。另外细胞产品的制备也是一个很好的CRO的商机，中国制药同行可以提前布局。