​代谢突变如何致癌？Nature找到关键答案！

细胞有多种方法来修复分裂时DNA的断裂。然而，基因突变会破坏这些DNA修复机制，从而损伤细胞稳定性，并引发癌症。在6月3日发表于Nature杂志上的一篇论文中，耶鲁大学癌症中心的科学家们确定了产生代谢物的基因发生突变会对DNA的修复造成破坏。这些由突变驱动的肿瘤代谢物（oncometabolites）可能使细胞更易于发展为癌细胞。

图片来源：Nature

“我们已经以新颖的方式确定了异常的细胞代谢如何影响DNA修复。”论文通讯作者Peter Glazer博士说。他实验室之前的研究已发现有机会使用现有的一类多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP，一种DNA修复酶）抑制剂来治疗由肿瘤代谢物引发的癌症。这些药物被设计通过完全关闭细胞中一种重要的DNA修复过程来杀死癌细胞。已有几种PARP抑制剂被批准用于治疗具有BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌。

代谢改变和基因组不稳定是癌症的特征。先前已有大量研究显示，由于异柠檬酸脱氢酶1或2 (IDH1或IDH2)基因、富马酸水合酶(FH)基因以及珀酸脱氢酶(SDHA、SDHB、SDHC和SDHD)基因的突变，人类恶性肿瘤中代谢物2-羟基戊二酸、琥珀酸和富马酸的水平会增加。而最近有研究发现，这些增加的代谢产物通过抑制同源依赖性修复（HDR）途径与DNA修复之间存在着意想不到的联系，且使得肿瘤对PRAR抑制剂高度敏感。然而，这些肿瘤代谢物抑制HDR的机制仍不清楚。

在这项新研究中，Glazer博士团队对数十种人类癌细胞中肿瘤代谢物如何影响DNA的修复信号进行了研究，来揭示DNA修复出现问题的机制细节。

在细胞内，DNA被组蛋白包裹在染色质中，染色质开放可以使DNA发挥作用。当DNA在特定位置被破坏时，组蛋白会被甲基基团分子标记，从而发出启动DNA修复的信号。

Glazer博士及其合作者发现，肿瘤代谢物抑制了一种称为KDM4B的赖氨酸脱甲基酶，这种酶可调节组蛋白中甲基的存在。肿瘤代谢物的这种抑制作用导致组蛋白上的甲基化过度，修复系统超负荷从而一些DNA损伤被掩盖。

癌细胞中的分子如何抑制DNA损伤的修复（图片来源：Nature）

基于这一发现，Glazer博士等正在开展进一步的研究，来更全面地了解肿瘤代谢物如何引发或驱动肿瘤，PARP抑制剂如何攻击这些肿瘤以及癌症患者如何逐渐形成对这些抑制剂的耐药性。这种运用肿瘤代谢物积累产生的治疗机会可能会带来新的癌症治疗策略。

相关论文：

[1] Sulkowski, P.L., Oeck, S., Dow, J. et al. Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling. Nature (2020)

参考资料：

1# Yale Cancer Center Scientists Reveal How Mutations in Metabolism Can Drive Cancers（来源：耶鲁大学癌症中心）

2# Tumour metabolites hinder DNA repair（来源：Nature）