开发治疗慢性乙肝 罗氏CpAM和TLR7激动剂联合疗法在华获批临床

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示信息，罗氏（Roche）公司的RO7049389片和RO7020531片联合疗法在中国获得多项临床试验默示许可，适应症为联合治疗慢性乙型肝炎。RO7049389是一种乙型肝炎病毒（HBV）衣壳蛋白装配抑制剂，可通过抑制衣壳蛋白装配达到影响病毒复制的作用。RO7020531是一种toll样受体7（TLR7）激动剂。目前，这两种药物在全球范围内均处于2期临床阶段。

慢性乙型肝炎病毒感染在全球范围内是导致肝脏疾病的常见原因，在东南亚地区疾病负担尤其严重。根据世界卫生组织（WHO）估计，全球有大约2.57亿HBV感染患者。目前，虽然疫苗、核苷/核苷酸类似物(NUC)等已经能够降低新感染率，并延缓肝病的进展，但科学和医学界并不满足于现状，他们已经开始共同努力，开发旨在治愈这一感染的创新抗病毒药物和免疫学疗法。

RO7049389和RO7020531就是罗氏开发的两款拟用于慢性乙肝治愈性治疗的在研创新药物。

RO7049389：衣壳蛋白装配抑制剂

HBV衣壳由核心蛋白装配而成，在逆转录以前，HBV逆转录酶，HBV前基因组RNA(pgRNA)需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳装配过程，从而影响病毒复制。此外，构成核心蛋白二聚化基序及装配结构域的N-端149个氨基酸残基没有人体蛋白质同源序列。所以，衣壳蛋白装配抑制剂被视为抗乙肝药物开发的新靶点。

RO7049389是罗氏公司开发的一种小分子I类HBV核心蛋白质变构调节剂（CpAM）。它可通过诱导异常乙型肝炎病毒核心聚集体的形成，导致有缺陷的衣壳组装从而抑制HBV复制，并可能恢复宿主对HBV的免疫应答。在体外基于细胞和体内动物模型的测定中，RO7049389可有效抑制HBV复制。

根据罗氏在2019年第54届欧洲肝脏研究学会年会(EASL)年会上公布的一项1期临床数据，所有队列均显示HBV DNA和RNA显著下降，RO7049389在慢性HBV感染患者给药28天后表现出较好的抗HBV活性，且耐受性良好。

中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，罗氏已在健康中国受试者中完成了一项随机、开放的1期临床试验，以评估在单次和多次口服给药剂量递增后RO7049389单药疗法相比安慰剂的安全性和耐受性。此外，RO7049389还正在开展一项非随机化的国际多中心（含中国）2期临床，旨在慢性乙型肝炎患者中评估RO7049389与NUC和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联用的安全性和有效性。

RO7020531：TLR7激动剂

RO7020531是罗氏开发的一种TLR7激动剂RO7011785的双重前药，属于口服小分子化合物。TLR7激动剂能够激活人体的B细胞和T细胞活性与细胞因子，进而增强人体的宿主免疫活性来清除体内全部乙肝病毒。

RO7020531可通过RO7011785离体刺激人外周血单个核细胞（PBMC)引发诱导IFNα和各种细胞因子和趋化因子，如TNFα、IL-6和IP-10的产生。罗氏目前正在开发该药用于慢性乙型肝炎的治疗。

前期研究显示，RO7020531在小鼠模型中的抗HBV作用呈现药物剂量依赖性，TLR7激动剂可显著降低血清HBV DNA和慢性乙型肝炎的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。在2019年亚太肝病学年会（2019APASL）上，罗氏发表了RO7020531在健康中国志愿者中开展的1期临床研究结果。研究显示，单剂量的RO7020531在中国健康志愿者中具有良好的安全性和耐受性，没有严重的不良反应。

目前，罗氏在探索RO7049389和RO7020531单药治疗慢性乙型肝炎的同时，也在探索这两种药物联合治疗的效果。根据该公司早前发布的数据，在腺相关病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠模型中，这两种在研药物联合用药已经显示出可抑制HBV DNA和HBsAg表达的特性，而且在一些动物中还出现了乙肝表面抗体(抗HBS)。

Clinicaltrials.gov网站信息显示，罗氏正在开展一项2期临床研究，旨在评估CpAM (RO7049389) + TLR7激动剂(RO7020531) +核苷(酸)类似物（Nucleos(t)ide）联合疗法对肝功能正常、无明显纤维化/肝硬化的慢性乙型肝炎患者的安全性、耐受性和有效性。

祝贺罗氏CpAM(RO7049389) + TLR7激动剂(RO7020531)联合疗法在中国获批临床，希望这些研究顺利进行，早日为慢性乙肝患者提供一种新的治疗选择