FDA发布受COVID-19大流行影响的临床试验统计学指南

对于受到COVID-19大流行影响的临床试验，申办方应如何借助统计学工具，在做到在数据应收尽收的同时，维持试验的完整性，减轻COVID-19公共卫生紧急状态对临床试验的影响，把损失降到最小。

6月17日，FDA发布立即生效的《行业指南：COVID-19突发公共卫生事件期间临床试验的统计学考虑要点》，为受到COVID-19大流行影响的临床试验申办方提供相应的实操建议。

这份指南文件，遵循FDA发布的在流感大流行期间进行临床试验的指南。FDA于今年3月18日发布在COVID-19大流行期间开展临床试验的指南，之后多次修订、更新。但这份面向行业、研究机构和伦理审查委员会（IRB）的主要侧重于如何保护患者和减轻COVID-19大流行的影响；而6月17日新公布的统计学考虑要点指南，则侧重于帮助申办方处理试验变更时的统计学考虑要点。

COVID-19大流行，可能对相关临床试验主要终点与次要终点的分析与解读造成影响。在申办方考虑对临床试验做出变更的情况下，为确保能够客观、准确地解读临床试验结果，避免带有不确定性的统计量化情况发生，指南阐述了针对拟采用变更的统计学考虑要点。FDA强调，申办方应与相关的审评部门，讨论所有拟采用的方案变更与统计学分析变更。

指南明确指出，为确保试验的完整性，申办方应前瞻性地做好计划，以应对COVID-19大流行对实现试验目标能力的影响。对于将会影响到主要或关键次要终点的变更，应以方案修订或器械临床研究豁免（IDE）补充申请的形式提交。应在锁定数据库之前，以及对揭盲中期分析进行修改之前，更新统计学分析计划。更新的统计学分析计划，应反映对主要或关键次要终点分析的情况。

FDA还表示，申办方应避免对临床试验进行任何修改，以免对研究结果的解读产生偏倚。总体上，对于盲法试验，基于所揭示的疗效大小的信息，或基于治疗臂提供的信息进行的修改，有可能会导致偏倚。指南提供了对试验做出修改，以解决COVID-19大流行造成的影响时应该加以考虑的数据列表。这份数据列表，包括各治疗臂汇总的总结、受试者治疗终止或中断、参与者退出以及具体的试验终点的相关内容。临床试验场所关闭和供应中断的情况，也应考虑在内。此外，指南还提供了几种设计和分析策略，用于评估受COVID-19大流行影响的试验中的主要和关键次要终点。

指南明确表示，在受试者层面采集具体信息至关重要。这些信息将用于阐明与COVID-19相关的基线后事件的背景、原因，例如停止治疗、退出试验、使用替代或补救治疗、错过终点确认，以及采用替代终点确认方法。指南同时指出，这类信息可能有助于解决潜在的偏倚，也可用于敏感性分析。指南阐述的其它策略，包括如何处理由于样本量较小，或由于随访持续时间较短而导致的统计功效损失（loss of statistical power）；如何对早期停止的试验进行统计分析，或在试验中增加临时分析；大流行后增加入组人数或延长随访的注意事项；如何处理缺失的终点确定、临床试验用医药产品的供应中断；以及需要对端点的定义和确定进行修改的情况。