泽璟制药—氘代药物先锋如何走出多元化创新之路？

近日，全球首个氘代药物氘代丁苯那嗪经中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审评后，正式获批用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍，这是我国首次批准一款氘代药物上市。

除了氘代丁苯那嗪外，另一款明星氘代药物多纳非尼也在近日引起了更广泛的关注。4月份，多纳非尼一线治疗晚期肝癌临床研究结果入选2020 ASCO年会口头报告；5月12日，其新药上市申请获国家药监局正式受理；5月13日，多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究在ASCO官网上摘要发表。根据目前已有的数据判断，不出意外多纳非尼将成为全球也是国内第二款上市的氘代药物。

图1. 多纳非尼 来源：泽璟制药官网

泽璟制药

多纳非尼由苏州泽璟生物制药股份有限公司（简称“泽璟制药”）开发，泽璟制药被称为除了Auspex（已被Teva收购，开发了全球第一个氘代药物氘代丁苯那嗪）和Concert之外全球第三大氘代药物开发公司。目前，泽璟制药除了多纳非尼外，还有其他两款氘代药物杰克替尼、奥卡替尼进入了临床阶段。

包括上述氘代药物在内，泽璟制药目前拥有11个主要在研药品，其中 4 个在研药品处于 NDA、II/III 期临床试验阶段、2 个处于 I/II 期临床试验阶段、1 个处于 IND 阶段、多个处于临床前研发阶段，这些药物主要基于泽璟制药精准小分子药物研发和产业化平台与复杂重组蛋白生物新药研发及产业化平台这两大平台开发而来。

图2. 来源：泽璟制药官网

基于两大平台开发创新药物

精准小分子药物研发和产业化平台是其小分子新药研发的基础，其核心技术之一是全球领先的药物稳定技术，即氘代药物开发技术。在利用其占有优势地位的氘代药物技术开发氘代药物的同时，泽璟制药也不忘差异化发展，用构效关系筛选、计算机辅助模拟设计、新晶型等多种精准新药研发技术开发具有自主知识产权的小分子新药。

复杂重组蛋白生物新药研发及产业化平台是泽璟制药又一重要新药研发平台。利用其复杂重组蛋白新药研发及产业化平台，其成功研发了外用重组人凝血酶、注射用重组人促甲状腺激素等复杂蛋白质新药。

泽璟制药的子公司GENSUN是一家研发创新性蛋白质治疗药物的肿瘤免疫治疗公司，其拥有卓越的双/三靶点抗体技术平台、优秀的人才技术团队以及国际新药创新视野和能力，泽璟制药与GENSUN已初步形成良好的协同效应。

研发管线丰富

截止目前，泽璟制药研发管线拥有多纳非尼、杰克替尼片、杰克替尼软膏、奥卡替尼、外用重组人凝血酶、注射用重组人促甲状腺激素、ZG005、ZG006、ZG5266、ZG0588、ZG170607等11个主要在研药品，其中4 个在研药品处于 NDA、II/III 期临床试验阶段、2 个处于 I/II 期临床试验阶段、1 个处于 IND 阶段、多个处于临床前研发阶段。

以氘代药物为基石 布局多个适应症

近年在国内，在市场及政策的驱动下创新药物研发已成为普遍趋势，但不可否认的是绝大多数生物医药企业的新药研发还是以Fast Follow为主，极少有企业涉及原始创新。这主要是药物的原始创新本质是一个涉及基础研究、转化研究、风险投资、全球临床及销售的完整生态，而国内真正意义上的原创基础研究还是少数、转化研究不够成熟、药企原创风险承担能力较弱，导致即便像恒瑞医药这般大型的医药企业在创新之路上也是小心翼翼，其创新还是主要以Fast Follow为主。

而氘代药物的开发本质上是一种最为简洁有效的Fast Follow，在规避原型药物专利的前提下，仅需将原型药物其中一个或多个氢原子改造成氘原子，就可能获得药效更优、和/或药代性质更佳、和/或不良反应发生率更低的专利新化合物。而这些氘代原型药物均是已上市或已在临床被证实有效的药物，以此为基础开发氘代药物，一方面极大的规避了研发失败的风险；另一方面这种较为直接的改造极大的节省了研发时间，使得Fast Follow的Fast成为可能，在国内市场竞争如此激烈的今天，即便提前一天上市，带来的战略优势都是无法估量的。

泽璟制药在早期就敏锐地洞察到了今天国内医药市场的格局，战略性地先发布局氘代药物领域，并研发出了多纳非尼、杰克替尼、奥卡替尼这三款氘代药物，为其应对激烈的国内市场竞争打下了坚实的基础。

表1. 泽璟制药氘代药物

泽璟制药研发管线中最为重磅的产品当属多纳非尼，这是一款以索拉非尼为原型开发出的氘代药物，目前正处于NDA申请阶段。这一上市申请主要是基于一项多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ/Ⅲ期临床（ZGDH3试验）数据，此研究使用多纳非尼与目前肝癌一线治疗药物索拉非尼进行了头对头的研究。

此研究在2016 年3月至2018年4月间共入组668例患者 (ITT集，两组各334例)，其中659例 (328例vs 331例) 纳入FAS集。结果显示，在FAS集与ITT集中，多纳非尼组中位OS均显著优于索拉非尼组。

多纳非尼组与索拉非尼组分别有191例 (57.4%) 和224例 (67.5%) 发生≥3 级的不良事件 (AE) (p = 0.0082)；重要不良事件分别为287例 (86.2%) 和309 例 (93.1%，p = 0.0049)，导致暂停用药的AE分别为101 例 (30.3%) 和141 例 (42.5%，p = 0.0013) ，多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。此外，多纳非尼组发生严重AE的例数相对较少 (55 [16.5%] vs. 67 [20.2%]，p = 0.2307)。

表2. 多纳非尼ZGDH3试验数据

该研究结果显示，与索拉非尼相比，多纳非尼能够延长晚期 HCC患者的总生存期（OS）, 具有统计学显著性。并且具有更好的安全性和耐受性，有望成为一线优选治疗。

目前，除了晚期肝细胞癌外，泽璟制药还布局多个领域，积极拓展多纳非尼的适应症，包括进入III期临床阶段的晚期结直肠癌及局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌；此外还有针对晚期食管癌、晚期鼻咽癌、复发性急性髓系白血病等适应症正处于I期临床阶段。

近年来，随着免疫检查点抑制剂如PD-(L)1单抗在肿瘤免疫治疗领域的崛起，很多企业都开始探索与免疫检查点抑制剂如PD-(L)1单抗药物的联合用药方案。这一领域中，泽璟制药也积极跟进布局多纳非尼联合PD-(L)1抗体治疗多种肿瘤的研究，包括与君实生物特瑞普利单抗（JS001，PD-1单抗）开展针对肝细胞癌的疗法组合、与基石药业CS1001（PD-L1单抗）开展针对子宫内膜癌、肝胆肿瘤、头颈部肿瘤的疗法组合、以及与其他PD-1单抗针对实体瘤的疗法组合。

图3. 多纳非尼作用机制 来源：泽璟制药招股说明书

除了多纳非尼外，泽璟制药另外两款氘代药物杰克替尼与奥卡替尼也均有适应症进入II期临床阶段。

其中，奥卡替尼针对ALK/ROS1突变的非小细胞肺癌、ALK突变合并脑转移的非小细胞肺癌均处在II期阶段。另一款药物杰克替尼更是被开发出两个剂型，包括片剂与软膏。

其中杰克替尼片三个适应症处在II期临床阶段，包括骨髓纤维化、重症斑秃等。这也是继辉瑞（Pfizer）的PF-06651600片之后，国内第二款获批临床的斑秃治疗新药。而杰克替尼软膏是中国率先获批进入临床试验的外用JAK抑制剂，临床前研究结果显示出良好的抑制炎症和促进毛发生长的作用和安全性优势，目前处在I/II期临床阶段。

谋求多元化发展 生物制品与创新小分子并重

在以氘代药物研发为基石取得发展的同时，泽璟制药也看到了单一发展氘代药物的局限性。即随着越来越多生物医药企业对氘代药物认识的深入，很多企业在申请化合物专利之初便对其化合物的氘代衍生物进行了保护，直接氘代已有药物的思路已经越来越不可行。在意识到这一点后，泽璟制药积极布局其他药物研发策略，谋求差异化发展。这一过程包括自主研发非氘代小分子药物、生物大分子药物以及通过收购来丰富自己的产品管线。

表3. 泽璟制药其他大分子与小分子新药

在大分子药物方面，外用重组人凝血酶是泽璟制药又一个进入III期临床阶段的药物，中国目前仅有本品正在开展III期临床试验，全球范围内仅有Recothrom为同类产品已经在境外上市。而注射用重组人促甲状腺激素是中国首批获得用于甲状腺癌的辅助诊断和辅助治疗临床试验批件的新药。此外泽璟制药通过收购GENSUN BIOPHARMA INC，获得了ZG005、ZG006这两款双靶点抗体类肿瘤免疫治疗新药。

而在小分子药物方面，泽璟制药主要针对慢性肝病开发出了ZG5266（FXR激动剂）、ZG0588（PPAR激动剂）、ZG170607（TLR8激动剂），主要用于原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或乙型肝炎等的治疗。

结语

泽璟制药作为科创板第一家未盈利的生物医药企业，其发展一直颇受市场关注。基于现在的视角观看泽璟制药既往的发展路线，不得不得说这条路泽璟制药走的颇为成功。早期抢先布局氘代药物领域，以此为基石初步奠定公司发展的基础，然后一步一步地积极拓展相关药物的适应症、探索药物联用方案，进而谋求创新药物差异化研发，最终得以布局多个疾病领域。始于氘代药物却又不自我设限，而是突破自我勇敢探索新的领域以谋求多元化发展之路，这一过程对于其他企业的发展极具参考价值。

可以预计，待多纳非尼上市后其有望实现盈利。同样的，在市场及创新药物研发政策驱动下，借助其丰富的研发管线，泽璟制药将源源不断地产出创新药，会有越来越多的创新药进入商业化阶段。

参考来源

[1] 泽璟制药官网

[2] 泽璟制药招股说明书

[3] CDE药物临床试验登记与信息公示平台