胃癌适应症率先突破 国产ADC从幕后走向台前

发布日期:2021-06-09    浏览次数:99

来源: 新浪医药新闻 

6月9日,荣昌生物的注射用维迪西妥单抗(RC48)获NMPA批准上市,用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。RC48的获批上市标志着首款国内自主研发的ADC药物上市,预计RC48可充分享受先发优势,快速抢占晚期胃癌市场。

(一)维迪西妥单抗(RC48)

维迪西妥单抗(RC48)为荣昌生物自主研发的HER2 ADC药物,商品名为爱地希。RC48的结构包括:

(1) 抗体部分:Disitamab,Disitamab是一种靶向HER2的单克隆抗体。与曲妥珠单抗20.1的EC50相比,Disitamab的EC50仅6.4pM,这意味着Disitamab与HER2的亲和力更高,达标剂量有望降低,副作用可能更小。

(2) Linker:半胱氨酸偶联,均一性较赖氨酸大幅提升。采用可裂解的linker,具有旁观者效应,可更好地发挥旁杀伤作用。

(3) Payload:微管蛋白抑制剂MMAE,可阻断微管蛋白聚合,与DM1相比,MMAE具有更高的膜通透性,理论上具有更强的毒性。

RC48胃癌适应症的获批基于一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期关键性临床试验。研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达(包括IHC3+、IHC2+/FISH+及IHC2+/FISH-病人)晚期胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者。研究数据表明,RC48客观缓解率(ORR)达24.4%,PFS为4.1个月,OS达7.6个月。

RC48胃癌适应症临床数据

数据来源:荣昌生物

除了胃癌适应症,RC48还布局了乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应症。在适应症的选择上,RC48可谓面面俱到,凡是与HER2这一靶点相关的适应症均尝试突破。

在乳腺癌适应症上,2019年SABCS公布了RC48在阳性乳腺癌的临床数据,ORR达31.4%,PFS为5.8个月。在尿路上皮癌适应症上,2020ASCO披露,RC48单药三线治疗尿路上皮癌ORR达51.2%,PFS达6.9个月,OS达13.9个月。此外,荣昌生物还在探索RC48的联用方案,2021年ASCO披露,RC48联用特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌ORR达100%(n=16)。

(二)Enhertu(DS-8201)

Enhertu(DS-8201)是由阿斯利康和第一三共联合研发的一款HER2 ADC药物,,通过将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接,靶向癌细胞,并将药物递送至细胞内部。

DS-8201的结构包括:

(1) 抗体:曲妥珠单抗;

(2) Linker:可剪切linker,具有旁观者效应;

(3) Payload:Dxd是第一三共自主研发的一款创新DNA拓扑异构酶抑制剂,活性是伊立替康(SN-38)的十倍。DNA拓扑异构酶抑制剂不易出现耐药性,且脱靶毒性较低,通过搭配高DAR的设计有望取代传统微管蛋白抑制剂,发展潜力较大。值得一提的是,DS-8201的DAR高达8,即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物(Dxd)。DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念,高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。

图:DS-8201结构设计图片

在乳腺癌和胃癌适应症上,DS-8201已展现出无与伦比的疗效。

2019年12月,DS-8201获批HER2阳性乳腺癌适应症,临床结果显示,在184名患者中,DS-8201的ORR达60.9%,其中6%的患者完全缓解(PR),疾病控制率(DC)为97.3%,中位缓解持续时间(DOR)为14.8个月,所有患者和无症状脑转移(24例)患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月。

2021年1月,DS-8201获批晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌适应症。临床结果显示,DS-8201的ORR达40.5%,其中7.9%的患者完全缓解(PR),PFS达5.6个月,DoR达11.3个月。

良好的实验数据为医生处方DS-8201注入了一剂强心针,2020年,DS-8201上市首年销售额达2亿美元。2021年,随着胃癌适应症的获批,DS-8021销售额有望迎来快速增长。

DS-8201和RC48治疗胃癌临床结果对比

数据来源:CSCO、ASCO

(三)ARX788

ARX788是浙江医药(新码生物)和Ambrx合作研发和商业化的一款HER2 ADC药物,由曲妥珠单抗和AS269偶联而成。

ARX788结构包括:

(1) 抗体:曲妥珠单抗

(2) Linker:不可剪切连接子和非天然氨基酸技术,DAR等于2。非天然氨基酸技术为定点偶联技术,可大幅提升ADC药物的均一性,ARX788体内代谢产物仅有pAF-AS269,无游离毒素AS269。

(3) Payload:AS269是Ambrx独家的细胞毒药物,为微管蛋白抑制剂。

ARX788结构

数据来源:Ambrx

与RC48和DS-8201一样,ARX788亦布局了胃癌适应症,2021年2月,新码生物收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,同意开展其用于胃癌和胃食管连接部腺癌治疗的II/III期临床试验。2021年3月,ARX788获FDA授予的孤儿药资格。

2021ASCO公布了ARX788治疗胃癌的最新临床进展,ACE-Pan tumor-01试验结果显示,ARX788单药治疗ORR达67%。但这个数据可比性并不强,一方面由于入组人数较少,仅3名受试者,另一方面,ACE-Pan tumor-01试验组中包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤患者。对于ARX788胃癌适应症的疗效,仍须后续披露的疗效数据,但3级以上的眼毒性和肺炎的不良事件须进一步观察。

(四)总结

随着RC48的获批上市,国内首款自主研发的HER2 ADC正式由幕后走向台前。而胃癌适应症作为HER2 ADC继乳腺癌的下一城,值得重点关注。目前,T-DM1胃癌适应症已宣告失败,荣昌生物凭借先发优势有望快速抢占市场,而多适应症齐头并进的临床布局更凸显了公司长远的智慧。但DS-8201凭借优异的临床数据,一旦上市,或重塑市场的竞争格局。而ARX788面对RC48这一拦路虎和DS-8201的追赶,唯有加速研发,以优异的Ⅱ期临床数据快速上市,或许是扳回一城的关键所在。

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