Nat Commun：基因组研究或能揭示潜在的组合性疗法

乳腺癌是全球女性因癌症死亡的主要原因，每天全球都有大约1700人因该病而死亡；尽管绝大多数乳腺癌都是可以治疗的，但最具侵袭性的乳腺癌亚型—三阴性乳腺癌（TNBC）具有较高的复发率、转移潜力大，且往往会对常规疗法产生一定的耐受性，从而导致患者预后和生存质量较差。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“In vivo genome-wide CRISPR screen reveals breast cancer vulnerabilities and synergistic mTOR/Hippo targeted combination therapy”的研究报告中，来自麦吉尔大学健康中心等机构的科学家们通过进行一项临床前研究发现，一种新型的靶向性组合性疗法或能有效降低转移性乳腺癌患者的肿瘤生长，相关研究结果有望帮助开发治疗三阴性乳腺癌的新型一线靶向性疗法，并有望迅速过渡到人体的临床试验阶段。

研究者Jean-Jacques Lebrun说道，目前针对三阴性乳腺癌并没有靶向性疗法，化疗治疗甚至还会使得这些肿瘤富含癌症干细胞，且会对患者带来不利影响，正如我们在此前研究中观察到的那样。虽然大多数乳腺癌都有三种常见的主要受体中的一种，这就好像疗法的入门闸口一样，即雌激素受体、孕激素受体和一种称之为人类表皮生长因子受体（HER2）的蛋白质，但三阴性乳腺癌并没有上述三种受体，这类乳腺癌亚型因此而得名；利用诸如基因编辑和全基因组分子方法，研究人员识别出了两种通路或能在治疗性策略中被靶向作用。

首先，在第一部分研究中，研究人员识别出了150个新型基因，其要么能诱导肿瘤形成（致癌），要么会抑制肿瘤形成（肿瘤抑制子），为了实现这一目标，研究人员在三阴性乳腺癌临床前小鼠模型中对近乎2万个基因（整个人类基因组）进行了筛选，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，他们分别切掉了每个基因并诱导其丧失功能（即基因敲除），截止到目前为止，很少有研究在全基因组范围内使用这些体内CRISPR筛选技术。

随后研究人员发现，在三阴性乳腺癌中，致癌通路mTOR会被激活，而另外一条名为Hippo的肿瘤抑制子通路则会被抑制，这或许就能帮助解释为何这些肿瘤如此具有侵袭性和致命性。为了确定本文研究结果的治疗相关性，研究人员又进行了进一步的深入研究。通过注意破坏所有基因的功能，他们发现了两种能参与肿瘤发育调节的主要途径，如果利用现有的药物来阻断致癌通路的激活，并加入一种能促进肿瘤抑制子同路的药物，研究人员或许就会在阻断癌症形成过程中取得一定的治疗效果。

随后研究人员分析了能靶向作用这些途径的现有药物，并进行了体内和体外试验，结果发现了两种有效的药物：Torin1和维替泊芬（verteporfin）；Torin1是一种能阻断mTOR信号同路的第二代药物；而Torin1则是一种通常用于治疗视网膜眼病的药物，其能模拟Hipp通路。研究人员将这两种药物混合在一起，并利用是学模型和一种药理学手段来确定是否这两种药物是独立作用的还是协同作用的。

研究人员的研究发现超出了他们的预期，这两种药物能以协同的方式来发挥作用，而且利用细胞和患者机体衍生的异种移植模型进行研究后他们发现，这两种药物或能有效减少肿瘤在体内和体外的生长。实验中，研究人员注意到，维替泊芬或能通过细胞凋亡来诱导细胞死亡，而另一方面Torin1则是通过一种非细胞凋亡的机制—巨胞饮（macropinocytosis）的过程来诱发细胞死亡，巨胞饮是一种被称为“细胞饮水”的内吞过程，其能允许细胞外的所有营养物质和液体内吞入细胞，最终导致细胞内爆以及灾难性的细胞死亡。

研究者说道，巨胞饮是一种天然的机制，癌细胞会利用巨胞饮来作为自身的优势，从而快速生长和增殖；如今研究者意识到，当将上述两种药物一起使用时，Torin1就能利用这一机制从而促进维替泊芬进入到细胞中，进而增加后期细胞凋亡的效果，而正是这种协同过程就能使得上述两种药物有害抑制肿瘤的形成。

本文研究结果确定了一种新方法，即通过同时靶向作用促癌和抑癌的机制或信号通路，来有效抑制肿瘤形成，并减轻肿瘤的负担，即肿瘤的尺寸、体内的癌症水平等，而针对三阴性乳腺癌患者所提出的靶向性组合性疗法或能帮助填补转移性乳腺癌研究领域的一个重要的医学空白。综上，本文研究强调了在癌症研究中利用体内CRISPR基因组筛查在识别临床相关和创新性癌症治疗性模式方面的强大力量和稳健性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Dai, M., Yan, G., Wang, N. et al. In vivo genome-wide CRISPR screen reveals breast cancer vulnerabilities and synergistic mTOR/Hippo targeted combination therapy. Nat Commun 12, 3055 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23316-4

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