Cell：新型癌症免疫疗法 只杀癌细胞 不损正常细胞

来源： 医药魔方　 癌症是一种突变疾病，表现出高度的时间和空间的遗传异质性。除了需要克服这种异质性，根除癌细胞的同时不影响非癌细胞也是一项艰巨的任务。鉴于这些原因，在保持药物特异性以限制宿主毒性的同时，寻找能够具有多种癌症广泛疗效的药物一直是一个挑战。 广泛的疗效和特异性是先天免疫的固有特性。我们的先天免疫系统可以抵御多种感染性病原体，包括细菌、真菌和原生动物，它们的遗传变异性远远超过癌症。作为先天免疫的关键效应者，中性粒细胞可以消除遗传多样性的病原体，并且可能在癌症中也具有相当的功能。 事实上，人类血液中的多形核中性粒细胞（PMN）可以杀死癌细胞，其治疗潜力正在临床试验中探索。尽管对PMN的关注正在兴起，但它们杀死癌细胞的机制还不完全清楚。 6月10日，来自美国芝加哥大学的科学家们在Cell杂志上发表的一项研究描述了一种引人注目的新机制，通过该机制，人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消除癌细胞。这一发现有可能助力开发出对癌细胞有选择性，而对正常细胞和组织无毒副作用的first-in-class药物。 在这项研究中，科学家们首先从杀死35种不同癌细胞系的中性粒细胞培养基中淘选凋亡诱导因子，他们发现去除ELANE和ECP也会消除凋亡效应。ELANE是一种丝氨酸蛋白酶，被认为能促进肿瘤的发生，而ECP是一种能杀死癌细胞和非癌细胞的成孔蛋白。有趣的是，T细胞能通过丝氨酸蛋白酶（granzyme B）和成孔蛋白（perforin）的协同作用杀死多种癌细胞，这增加了中性粒细胞实现类似机制的可能性。 进一步研究显示，ELANE是主要的抗癌蛋白，ECP是ELANE的变构激活剂，能提高ELANE的酶活性。 为了研究ELANE是如何杀死癌细胞的，科学家们探索了ELANE对癌细胞和非癌细胞中与生存/凋亡相关的信号通路的影响。机制研究显示，ELANE进入细胞并切割CD95，释放一个包含死亡域（DDELANE）的CD95片段。该片段诱导细胞凋亡。 来源：Cell 用ELANE治疗可以杀死多种类型的癌细胞，但不会杀死正常细胞。为了研究这种选择性的生物学基础，科学家们标记了DDELANE。实验发现，该片段共纯化（co-purified）4个组蛋白H1片段，它们在癌细胞中表达，在非癌细胞中不表达。研究者们认为组蛋白H1的差异表达可能是ELANE表现出选择性毒性的基础。 CD95-DDELANE与组蛋白H1相互作用选择性杀伤癌细胞（来源：Cell） 随后，科学家们进行了小鼠模型实验。在三阴性乳腺癌（TNBC）、肺癌和黑色素瘤的同基因、异种移植和患者来源的异种移植模型中，瘤内注射ELANE抑制肿瘤生长。对健康小鼠乳腺脂肪垫注射无影响。 ELANE诱导癌细胞凋亡，这种凋亡释放出肿瘤特异性抗原，可以被免疫系统识别。事实上，在转移性三阴性乳腺癌和黑色素瘤模型中，用ELANE治疗原发性肿瘤会减少远端的生长。这种远端效应依赖于CD8+T细胞的存在，提示原发性肿瘤中凋亡释放的抗原被T细胞识别，然后转移到转移部位并诱导肿瘤消退。 不幸的是，ELANE在体内的疗效低于在体外的疗效。肿瘤微环境中含有大量蛋白酶抑制剂，可能是导致应答降低的原因。与这一假设一致，三阴性乳腺癌细胞类器官培养的培养基抑制了ELANE的活性。 猪的ELANE同系物PPE对蛋白酶抑制剂有不同的敏感性，因此可以作为一种更有效的弹性蛋白酶用于治疗。PPE在癌细胞中具有与ELANE相似的活性：PPE切割CD95的降解模式与ELANE产生的类似。重要的是，肿瘤培养基对PPE杀死癌细胞的能力的影响小于对ELANE抗肿瘤活性的影响。因此，PPE可作为ELANE更具蛋白酶抑制剂抗性的版本。 在三阴性乳腺癌小鼠模型中，瘤内注射PPE确实比注射ELANE更有效。与ELANE一样，将PPE注射到健康小鼠的脂肪垫中没有效果。 瘤内注射ELANE或PPE对E0771肿瘤生长的影响。（来源：Cell） 这种增加的癌细胞凋亡应该释放了更多潜在的肿瘤特异性抗原，然后被T细胞识别。因此，在转移性乳腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中，在原发肿瘤部位注射PPE也能诱导转移部位的消退。与ELANE一样，这种效应依赖于CD8+T细胞的存在。 总的来说，ELANE，或者更具蛋白酶抗性的PPE，可以被开发为一种新的靶向未知肿瘤和未知突变的癌症治疗药物。 注：原文有删减 参考资料： 1# Chang Cui et al, Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.016 2# Could neutrophils be the secret to cancer's Achilles' heel?（来源：Medical press） 3# A protease with far-reaching anti-cancer effects（来源：Nature Reviews Drug Discovery）