Science封面 | 基因泰克团队发现癌症免疫疗法新靶点——ESCRT

文章来源：医药魔方Pro

作者：白露

我们知道，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞能通过释放穿孔素和颗粒酶来杀死病毒感染的细胞和肿瘤细胞。穿孔素在靶细胞的质膜上造成损伤，颗粒酶通过损伤孔洞进入细胞内并诱导细胞凋亡。

然而，癌细胞善于利用各种策略来逃避免疫系统的追杀。近期，罗氏旗下基因泰克公司领导的一个研究团队确定了一种癌细胞通过修复膜损伤来抵抗T细胞攻击的方法。

杀伤性T细胞（红色）攻击卵巢癌细胞（白色）的高分辨率电子显微照片的数字重建。对T细胞的观察揭示了T细胞试图摧毁目标时其内部结构（细胞器）的位置。然而，癌细胞通过激活一种机制来封闭其质膜上形成的孔洞以抵抗这种攻击。（来源：Science）

简单来说，他们发现癌细胞可以招募内体分拣转运复合物（ESCRT）蛋白来清除细胞膜损伤，从而防止颗粒酶进入。相关结果于4月21日作为Science封面论文发表。

先前的研究表明，ESCRT蛋白可以修复由细菌成孔毒素、机械损伤和激光消融引起的质膜孔洞。该蛋白以Ca2+依赖的方式短暂地被招募到膜损伤部位，在那里它们组装出芽（budding）结构，并脱落以消除损伤，恢复质膜完整性。

在该研究中，利用活细胞成像，研究人员发现癌细胞招募ESCRT蛋白与T细胞造成损伤的时间和位置相匹配。在被杀伤性T细胞攻击后，ESCRT蛋白准确地聚集在细胞溶解性突触上，即T细胞与靶细胞结合并启动杀伤过程的部位。

为了进一步验证这一发现，研究人员通过CRISPR技术敲除编码ESCRT蛋白的基因（Chmp4b），或上调损害ESCRT功能的基因片段 {VPS4a E228Q (E228Q,Glu228 → Gln)} 的表达来抑制ESCRT。与对照细胞相比，ESCRT受到抑制的癌细胞被T细胞更有效地杀伤。

ESCRT抑制可增强癌细胞对重组裂解蛋白和CTL杀伤的敏感性。（来源：Science）

总之，这项研究证明ESCRT介导的穿孔素致孔的膜主动修复可能会限制颗粒酶对靶细胞的可及性，从而使得癌细胞能在细胞毒性攻击下存活。这些发现为肿瘤细胞如何逃避免疫系统的靶向提供了新的见解，并可能有助于提高癌症免疫疗法，如PD-1/L1检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法的疗效。

基因泰克癌症免疫学副总裁 Ira Mellman博士指出，尽管抑制ESCRT是增强T细胞对肿瘤细胞攻击的一种有希望的策略，但目前尚不清楚如何通过药物实现这一点，因为ESCRT蛋白对细胞分裂也至关重要。不过他怀疑该家族的一些成员可能只是膜修复所需要的，而对其他功能不产生影响。这或许提供了一条出路。

马里兰大学细胞生物学家Norma Andrews博士认为未来的研究还将探讨其他细胞过程在修复膜损伤中的作用。

注：原文有删减

参考资料：

1# Genentech-led team uncovers how cancer cells resist T cell attack in potential boon to immunotherapy（来源：FIERCE Biotech）

2# Alex T. Ritter et al. ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack. Science. 2022.