最新发表！柯尊富、唐可京教授团队提出肺腺癌免疫治疗新策略

发布日期：2024-02-08 浏览次数：100

中山大学附属第一医院广东

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越秀区中山大学附属第一医院（简称中山一院）前身是广东公医医科专门学校附设公立医院，始建于1910年。后几经调整更名，1957年命名为中山医学院附属第一医院，1985年命名为中山医科大学附属第一医院，2001年10月原中山医科大学与原中山大学合并组建成新的中山大学后，更名为中山大学附属第一医院。中山一院是国家重点大学——中山大学附属医院中规模最大、综合实力最强的附属医院，也是国内规模最大、综合实力最强的医院之一。医院现为国家三级甲等医院和国家爱婴医院，由院本部和黄埔院区组成，院本部位于广东省广州市中心的越秀区；黄埔院区位于广州市东部黄埔区的中心地带，是以骨科和创伤急救为重点的综合性医疗院区。中山一院是华南地区医疗、教学、科研、预防保健和康复的重要基地，素以技精德高在我国和东南亚一带久负盛名，2004年被评为香港人最信赖的中国内地医疗机构。技术力量雄厚，医疗成就卓著。现有职工3579人，其中卫生技术人员有2796人，正高职称112人，副高职称305，中级职称782人；博士生导师68人，硕士生导师239人。开放病床1850张，年门、急诊量约280万人次（平均每天10000多人次），年住院手术人数超过2.1万人次，出院人次约4.8万人次，病床使用率在101%以上。长期以来，医院充分发挥医疗技术力量雄厚的优势，不断采用各种新技术成功诊断、治疗和抢救了许多危重、疑难和罕见病例，取得了令人瞩目的辉煌成就，为我国医疗界填补了许多空白。教书育人为本，临床教学领先。医院是中山大学最大的临床教学基地，承担医学本科60％以上的临床教学任务，拥有数十个博士、硕士学位授权点。目前在院研究生730多人；国家级继续医学教育基地1个、卫生部进修基地13个、临床研究所2个、临床研究治疗中心6个和临床研究实验室14个，其中肾脏病临床研究实验室是卫生部和广东省重点实验室。医院每年举办国家级继续医学教育项目25项以上，每年接收国内外中、高级卫生技术人员进修培训超过1000人。学科设置齐全，专科实力雄厚。临床科室设有17个二级学科和50个三级学科，医技科室有16个，其中肾内科,普外科和神经内科等3个学科为国家重点学科，妇产科，儿科，泌尿外科，耳鼻咽喉科和内分泌科等8个学科为省重点学科。广东省心脑血管病防治办公室,世界卫生组织康复中心等社会医疗组织都设在本院。还有华南地区建立最早、规模最大的高压氧仓、规模庞大的血液净化治疗中心、全国规模最大的体外反博治疗中心和腹膜透析中心，以及各种重症监护病房，为抢救治疗各种危重病人提供了可靠的保证。科研成果累累，学术成就喜人。近10年来，医院共获得国家科技进步奖项以及省部委等各级科研成果奖86项；承担省部级以上科研课题694项，其中国家自然科学基金的项目处于全国医院的前列（近四年都在10项以上）；每年发表论文数,论文被引用和SCI收录数量也位居全国医院前列。由本院主办的全国性学术会议不胜枚举，每年还主办10次以上国际性学术会议。目前，本院担任中华医学会各专科学组组长、学会常委、副主委以上职务和广东省各专科学会主任委员的专家有49多人；主办和承办了《中华肾脏病杂志》、《中华显微外科杂志》、《中华胃肠外科杂志》、《中国神经精神疾病杂志》、《影像医学与介入放射学杂志》和《现代临床护理》等6份国内有影响的医学专业杂志。目前医院已与澳大利亚、美国、加拿大、日本、荷兰、瑞典等20多个国家的医院建立了学术交流与合作关系。

近日，中山大学附属第一医院分子诊断与基因检测中心柯尊富教授、呼吸与危重症医学科唐可京教授团队在国际权威期刊Clinical and Translational Medicine（IF = 10.6）上发表研究论文“Combining TIGIT blockade with IL-15 stimulation is a promising immunotherapy strategy for lung adenocarcinoma”。该研究揭示TIGIT可作为CD8+ T细胞介导的肺腺癌免疫治疗的靶点，并提出了联合TIGIT阻断和IL-15刺激治疗肺腺癌的新策略。

免疫检查点阻断是一种新型的肿瘤免疫治疗方法，在临床和临床前的研究中展显出了显著的抗肿瘤效果，以PD-1/L1和CTLA-4阻断为代表的免疫治疗从根本上改变了现有的肿瘤治疗策略。然而，尽管许多患者从免疫检查点药物治疗中获益，但肺腺癌患者的总体反应率并不高，且患者亦需要面对继发耐药和免疫相关不良反应发生率较高的困境，所以亟需寻找其他潜在的免疫检查点分子，提出新的免疫治疗策略，以期进一步提高肺腺癌免疫治疗的效果。

TIGIT是近年来新发现的一种免疫检查点分子。TIGIT参与一个复杂的共信号调节网络，包括多个受体及配体，其中TIGIT和CD96是抑制性受体，CD226是共刺激受体，它们竞争结合相同的配体CD155。TIGIT在多种恶性肿瘤中表达上调，然而，TIGIT在肺腺癌免疫微环境中的表达和作用尚不清楚，特别是TIGIT/CD96/CD226的分子和功能关系值得进一步研究。

该研究通过临床样本检测发现，在肺腺癌免疫微环境中，肿瘤浸润的CD8+ T细胞表面的TIGIT表达显著上调，打破了TIGIT，CD96和CD226之间原本存在的免疫平衡。TIGIT，CD96和CD226免疫失衡的肺腺癌患者生存状态更差、生存时间更短。体外实验证明，TIGIT表达上调的CD8+ T细胞增殖能力降低、凋亡率升高，分泌IFN-γ和TNF-α的能力下降，处于“功能耗竭”的状态。在肺腺癌荷瘤小鼠中，敲除TIGIT可以延缓肿瘤生长，并且这种效应功能依赖于CD8+ T细胞的存在，表明TIGIT抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。

外源IL-15刺激可以适度的激活CD8+ T细胞，但同时也会引起TIGIT的表达上调，TIGIT上调会反过来限制CD8+ T细胞的效应功能。因此，IL-15刺激联合TIGIT阻断是一种合理且有生物标志物驱动的治疗策略。在荷瘤小鼠和肺腺癌类器官模型中，TIGIT阻断联合IL-15刺激可以重新激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而增强对肺腺癌的免疫应答。

该研究揭示了肺腺癌免疫微环境中CD8+ T细胞上TIGIT、CD96和CD226表达的动态免疫失衡，这种免疫失衡导致CD8+ T细胞功能障碍，抑制抗肿瘤免疫。研究数据表明TIGIT是一个有潜力的治疗靶点，为联合使用IL-15与TIGIT抗体治疗肺腺癌奠定了基础。

中山大学附属第一医院分子诊断与基因检测中心柯尊富教授、呼吸与危重症医学科/药学部唐可京教授为文章的共同通讯作者，中山大学附属第一医院博士后罗保红、博士研究生孙钰、詹钦茹为文章的共同第一作者。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1553

（来源：呼吸与危重症医学科）

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