百济神州公布百悦泽®对比阿可替尼用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病的最新有效性分析

2024年2月29日 23:00

匹配调整间接比较解决了与以往所展示分析相关的关键问题和局限性，表明百悦泽®对比阿可替尼具有有效性优势

中国北京、美国麻省剑桥和瑞士巴塞尔——百济神州有限公司（纳斯达克代码： BGNE；香港联交所代码：06160；上交所代码：688235）是一家全球肿瘤创新公司，今日宣布，基于3期ALPINE和3期ASCEND试验获得的百悦泽®（泽布替尼）对比阿可替尼用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者有效性的匹配调整间接比较（MAIC）结果。分析表明百悦泽®对比阿可替尼在无进展生存期和完全缓解方面具有优势，以及潜在的总生存期改善。上述数据将于2月29日至3月3日在迈阿密举行的第28届血液学恶性肿瘤国际年会期间展示。

Fred Hutch癌症中心、华盛顿大学研究作者及创新者网络捐赠基金讲席教授（Endowed Chair）、血液学和肿瘤学、淋巴恶性肿瘤和免疫治疗副教授Mazyar Shadman医学博士及公共卫生硕士表示：“CLL治疗格局正在快速演变，此次MAIC为医生及时地提供了有效性对比数据，并通过ASCEND和ALPINE研究对有效性进行了稳健评估，加强了泽布替尼用于治疗CLL的基础性地位；所展示的分析不仅阐明了患者关键特征差异，还清楚说明了COVID-19对研究结局可能产生的影响。头对头随机临床试验是评价个体治疗方案对患者潜在影响的金标准。MAIC的目的在于生成假设，但前提是必须严格操作，从而最大程度降低潜在偏差。”

此次MAIC将ALPINE研究中个体患者层级的数据与ASCEND研究汇总数据进行了匹配。由于ALPINE和ASCEND试验之间缺乏共同的对照组，因此采用了非锚定MAIC方法。由于研究开展时间不同，ALPINE研究分析已针对新冠疫情的影响进行了调整。

在过去发表的百悦泽®对比阿可替尼的MAIC中1，由于存在明显局限性，无法对有效性进行稳健比较。这些局限包括从ALPINE最终分析中排除了数据、未调整新冠疫情对结果的影响、未调整患者特征关键差异、有效样本量、以及从分析中排除了完全缓解率和总生存期等。

百济神州血液学首席医学官Mehrdad Mobasher医学博士及公共卫生硕士表示：“百济神州致力于不断提升对我们所提供的治疗方法的有效性和安全性的理解，以及它们帮助患者的潜力。此次MAIC更全面地展现出百悦泽®对比阿可替尼用于治疗R/RCLL患者的有效性，解决了此前发表的一次分析中所提出的关键问题。”

ALPINE试验观察结果显示，百悦泽®是唯一对比伊布替尼用于治疗R/R CLL展现出无进展生存期优效性的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂2。阿可替尼在对比利妥昔单抗联合Idelalisib/苯达莫司汀用于治疗R/R CLL患者的ASCEND试验中展现出无进展生存期改善，也在对比伊布替尼治疗染色体17p或11q缺失R/R CLL患者的ELEVATE-RR试验中展现出无进展生存期非劣效性结果。3,4

MAIC结果表明，在未调整人群（HR=0.77 [95% CI：0.55-1.07]）和基础情景调整人群（HR=0.68 [95% CI：0.46-0.99]）中，百悦泽®对比阿可替尼获得经研究者评估的无进展生存期改善。此外，在未调整人群（OR=2.88 [95% CI：1.18-7.02]）和基础情景调整人群（OR=2.90；[95% CI：1.13-7.43]）中，百悦泽®完全缓解的比值比（OR）优于阿可替尼。敏感性分析结果与基础情景结果一致。在总生存期趋势方面，百悦泽®具有持续的优势。有关该分析其他详细信息，请参见完整的海报展示。

虽然MAIC分析可以生成假设，但在缺乏头对头数据的情况下，对药物安全性进行评价的最好方式仍是使用各适应症的全部现有证据。梅奥诊所在近期独立完成的一项覆盖61项试验、涉及6,959例接受伊布替尼联合抗CD20抗体、阿可替尼或百悦泽®治疗的患者荟萃分析中，广泛分析了两种疗法在多项适应症中的不良事件特征，并报告了两种疗法的安全性特征关键差异。5

百悦泽®已在全球70个市场获批多项适应症，其中包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士。同时，百悦泽®还在其他国家和地区进行临床开发。百悦泽®全球临床试验项目已在29个国家和地区入组超过5,000例受试者。

关于MAIC

匹配调整间接比较（MAIC）旨在建立假设，但不会用于确定一种药物对比另一种药物在有效性或安全性方面的优效性。应结合研究局限性和已有临床数据查看结果。

关于ALPINE

ALPINE是一项随机、全球3期临床试验（NCT03734016），旨在评估百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），用于治疗既往经治的R/R CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的效果。在该试验中，共入组了652例患者（其中60%在欧洲入组，17%在美国入组，14%在中国入组，9%在新西兰和澳大利亚入组），患者被随机分为两组，一组接受泽布替尼（160 mg，口服，每日两次）治疗，另一组接受伊布替尼（420 mg，口服，每日一次）治疗，直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性。

该试验的主要终点是总缓解率（ORR），由研究者及独立评审委员会（IRC）基于国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）指导原则（2008年修订版）评估CLL患者的缓解（对CLL患者的治疗相关淋巴细胞增多标准进行调整），以及Lugano非霍奇金淋巴瘤分类标准评估SLL患者的缓解。研究的关键次要终点包括PFS和房颤或房扑事件发生率；其他次要终点包括持续缓解时间、总生存期以及不良事件发生率。经研究者和IRC评估的ORR采用预先规定的分级评估检验，首先评估非劣效性，随后评估优效性。由于ORR优效性已得到证明，因此在分级评估检验下对无进展生存期进行了非劣效性和优效性检验。

中位随访时间为39个月的延长随访数据表明，在R/R CLL/SLL患者中，泽布替尼对比伊布替尼展现出持续的PFS改善（HR: 0.68 [95% CI，0.53-0.86] P=0.0011），在包括伴17p缺失或TP53突变（HR: 0.52 [95% CI，0.33-0.83] P=0.0047）的多个主要亚组中也观察到持续的PFS获益。同时，在多个敏感度分析中均观察到一致的PFS获益，表明泽布替尼的PFS优势主要来源于其有效性，而非耐受性。整体上的安全性和耐受性特征与ALPINE试验既往的分析结果一致，包括泽布替尼治疗组报告的心血管事件发生率持续低于伊布替尼组。最常发生的（≥20%）的治疗中出现不良事件为新冠肺炎相关感染、中性粒细胞减少、高血压和上呼吸道感染。6

关于百悦泽®（泽布替尼）

百悦泽®是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，其设计主要通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学特征，百悦泽®已被证明能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。

百济神州是一家全球肿瘤创新公司，专注于为全世界的癌症患者研发创新抗肿瘤药物。通过强大的自主研发能力和外部战略合作，我们不断加速开发多元、创新的药物管线和产品组合，致力于为全球更多患者全面提升药物可及性和可负担性。在全球五大洲，我们有超过10,000人的团队，并在中国北京、美国麻省剑桥和瑞士巴塞尔设立了主要办事处。如需了解更多信息，请访问www.beigene.com.cn或关注“百济神州”微信公众号。

本新闻稿包含根据《1995年私人证券诉讼改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他联邦证券法律中定义的前瞻性声明，包括百济神州治疗方法为患者带来帮助的潜力；百悦泽®对比阿可替尼用于治疗R/R CLL患者的有效性和安全性；百济神州对泽布替尼的推进、预期临床开发、注册申报和商业化，特别是用于R/R FL的治疗；以及百济神州在“关于百济神州”标题下的计划、承诺、愿望和目标。由于各种重要因素的影响，实际结果可能与前瞻性声明有重大差异。这些因素包括：百济神州证明其候选药物功效和安全性的能力；候选药物的临床结果可能不支持进一步开发或上市审批；药政部门的行动可能会影响到临床试验的启动、时间表和进展以及药物上市审批；百济神州的上市药物及候选药物（如能获批）获得商业成功的能力；百济神州获得和维护对其药物和技术的知识产权保护的能力；百济神州依赖第三方进行药物开发、生产、商业化和其他服务的情况；百济神州取得监管审批和商业化医药产品的有限经验，及其获得进一步的营运资金以完成候选药物开发和实现并保持盈利的能力；百济神州在最近年度报告的10-K表格中“风险因素”章节里更全面讨论的各类风险；以及百济神州向美国证券交易委员会期后呈报中关于潜在风险、不确定性以及其他重要因素的讨论。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，除非法律要求，百济神州并无责任更新该等信息。

参考文献：

1Kittai AS, et al. A matching-adjusted indirect comparison of acalabrutinib versus zanubrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2023 Dec;98(12):E387-E390. doi: 10.1002/ajh.27110. Epub 2023 Oct 9. PMID: 37811799.2Brown JR, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023 Jan 26;388(4):319-332. doi: 10.1056/NEJMoa2211582. Epub 2022 Dec 13. PMID: 36511784.3Ghia P, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355. Epub 2020 May 27. PMID: 32459600.4Sharman JP, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Apr 18;395(10232):1278-1291. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2. Erratum in: Lancet. 2020 May 30;395(10238):1694. PMID: 32305093; PMCID: PMC8151619.5Hwang S, et al. P632: COMPARISON OF TREATMENT-EMERGENT ADVERSE EVENTS OF ACALABRUTINIB AND ZANUBRUTINIB IN CLINICAL TRIALS IN B-CELL MALIGNANCIES: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Hemasphere. 2023 Aug 8;7(Suppl ):e47546cf. doi: 10.1097/01.HS9.0000969432.47546.cf. PMCID: PMC10428881.6J. R. Brown, et. Al. Extended Follow-up of ALPINE Randomized Phase 3 Study Confirms Sustained Superior Progression-Free Survival of Zanubrutinib Versus Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL). Blood 2023; 142 (Supplement 1): 202. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-174289.