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华山科研 | 抗生素研究所胡付品研究员团队揭示高毒力多耐药肺炎克雷伯菌在宿主体内时间尺度上的演化规律

发布日期：2024-08-19 浏览次数：138

复旦大学附属华山医院 上海
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复旦大学附属华山医院是复旦大学上海医学院（原上海医科大学）附属的一所综合性教学医院。建院于1907年，前身是中国红十字会总院，是上海地区中国人最早创办的医院，1991年重新恢复为中国红十字会直属医院。1992年首批通过国家三级甲等医院评审，目前已成为一所国家高层次的医疗机构，并为全国医疗、预防、教学、科研相结合的技术中心，在国内外享有较高的声誉。华山医院医疗技术力量雄厚，全院近1800名职工之中，医疗专业技术人员占80％，其中副高职以上专家教授290人，博士点10个，博士生导师39名，中国科学院院士、中国工程院院士各1名，开通博士后流动站2个；硕士点19个，硕士生导师79名。还有一整套行之有效的管理体制和管理人才。许多专家教授在国内外享有较高知名度。华山医院不仅拥有一大批专家教授，且医疗设备先进。为提高临床诊治水平，医院除注意购置一般的诊疗设备外，还引进不少属国际先进的医疗仪器设备，如伽玛刀、磁共振(MRI)、CT、ECT、DSA、电子束成像系统(EBIS)、彩色多普勒超声系统、氩气刀、超声刀、X刀、震波碎石机、直线加速器、PET等一大批高精尖仪器，使华山医院医疗设备达国内领先，接近国际先进水平，为医教研提供了坚实的基础。全院有33个临床医技科室，尤以神经外科、神经内科、皮肤科、手外科、中西医结合、传染病科、医学影像为特长，神经外科、传染病科、心血管科为国家重点学科；临床神经医学、手外科为上海市领先学科，药理实验室及手功能重建实验室为卫生部重点实验室。上海市手外科研究所、复旦大学上海医学院神经病学研究所、复旦大学上海医学院皮肤病学研究所、复旦大学上海医学院抗生素研究所、复旦大学上海医学院中西医结合研究所、 华山神经外科（集团）医院 、复旦大学上海医学院泌尿外科研究所及世界卫生组织（WHO）神经科学研究与培训中心均设在该院。此外，国家抗感染药物临床试验研究中心、卫生部危重病医学培训中心、国家心脑血管新药临床实验研究中心，上海市心脑血管病防治办公室及复旦大学上海医学院医学影像研究中心、复旦大学上海医学院糖尿病研究防治中心、性与性病防治研究中心、冠心病早防早治中心、复旦大学上海医学院临床药理研究中心也在我院。医院还有8个研究室，即：复旦大学上海医学院核医学研究室、糖尿病研究室、运动医学研究室、华山医院肾病研究室、热带病研究室、临床药理研究室、血液病研究室、脏象研究室。雄厚的临床、科研实力，为医学发展奠定了坚实的基础。华山医院核定床位800张，因有较高的医疗质量和良好的服务而深受病人欢迎，同时也因有较好的医疗特色吸引了全国各地的病人，全院每年门急诊就诊病人多90万人次，住院病人1.2万人次，其中有30－40％是由全国各地转来的各种疑难杂症，尤其是神经内外科、手外科及皮肤科，比例则更高。重危病人抢救成功率90％以上。肾透析中心、重症监护中心（ICU）都具有相当规模和水平，为医院强项之一。目前还建立了 上海卫星远程会诊中心 ，可为全国各地病人通过卫星进行远程会诊，并即将与澳门及澳洲联网开通国际间远程卫星会诊及教学。

8月17日，美国国家科学院院刊《PNAS》杂志在线发表了中国农业大学动物医学院沈建忠院士团队和复旦大学附属华山医院抗生素研究所胡付品研究员团队题为“Adaptive evolution of carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae in the urinary tract of a single patient”的研究论文。该研究报道了碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae, CR-hvKp）在单例宿主（患者和小鼠）尿路中以黏度表型转变为特征的适应性演化，解析了介导CR-hvKp黏度转变的分子机制，阐明了黏度转变对CR-hvKp感染与定殖的影响，这一发现为理解CR-hvKp在宿主体内的生存策略提供了新线索，同时也为未来对该类细菌的感染控制和治疗策略的开发提供了新思路。

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2024年7月31日，世界卫生组织（WHO）紧急发声，警告一类兼具高毒力和多药耐药特征的“超级细菌”——CR-hvKp正全球蔓延，并表示“其感染程度被严重低估，临床致死病例或超百万”。CR-hvKp能引起动物（牛、犬猫等）和人的致命性感染，且几乎对临床上所有可选抗生素耐药，其致死率接近35%甚至更高。该菌可塑性强，面对各种环境压力能不断发生适应性演化。然而，目前缺乏关于CR-hvKp在宿主体内时间维度上的演化信息，也不清楚其体内演化是否由抗生素压力所驱动。

该文章对单例阴囊脓肿合并尿路感染患者进行追踪，并分析不同病程尿液样本中CR-hvKp分离菌株的生物学特征。结果显示，经过抗生素联合治疗18天后，CR-hvKp的菌落形态出现显著性变异，其中早期菌株（Y8）呈现高黏度表型，后期菌株（Y9）呈现低黏度表型。不同形态菌株的荚膜产量、药物敏感性、生长速率和毒力等生物表型也呈现差异。全基因组对比分析发现，两株菌都属于ST11-KL64血清型，表明单个谱系内的演化而不是谱系间的替换介导了CR-hvKp的表型转换，详见图1。

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图1. CR-hvKp在单例患者尿路中发生以黏度降低为特征的演化

深入分析两株菌的全基因组序列和RNAseq数据，并开展差异基因功能验证和启动子活性试验等，证实上游插入序列ISKpn26缺失引起的黏度表型调控因子rmpADC表达量下降，是介导CR-hvKp黏度转变的原因，详见图2。

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图2. CR-hvKp黏度表型转变的机制

通过小鼠败血症模型、小鼠尿路感染模型、体外细菌-细胞互作和体外细菌-血清/补体互作试验等，评估了黏度转变对CR-hvKp感染与定殖的影响。结果显示黏度转变导致CR-hvKp毒力减弱：败血症模型中小鼠致死率降低了9.0倍，逃避巨噬细胞吞噬能力降低了170.0倍，在小鼠血清中的生长速率下降了11.2-40.9倍，详见图3。

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图3. 黏度转变降低CR-hvKp的败血症毒力

然而，黏度转变增强了CR-hvKp的定殖能力：在小鼠尿路中的平均持留时间由6天增加到21天，对膀胱上皮细胞的黏附能力增加了216.4倍，生物膜形成能力增加了48.7%，详见图4。值得注意的是，在小鼠尿路感染模型中成功复现了CR-hvKp的黏度转变，并证明这种演变无需抗生素压力介导。荚膜合成及调控基因wcaJ和rmpA是介导CR-hvKp体内演化的突变热点，而ISKpn26在此过程中发挥关键作用。

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图4. 黏度转变增强CR-hvKp的尿路定殖能力

该研究发现以黏度转变为特征的适应性演化降低了CR-hvKp毒力，但赋予了其尿道生存优势，这种演化不依赖于抗生素压力驱动，是CR-hvKp权衡其感染与定值能力的结果。

中国农业大学博士毕业生宋士凯（现就职于山东省农业科学院家禽研究所）、硕士毕业生杨诗鑫和在校博士生郑瑞程为论文第一作者，兽医公共卫生安全全国重点实验室沈建忠院士、吴聪明教授、汪洋教授和复旦大学附属华山医院抗生素研究所胡付品研究员为论文共同通讯作者。该研究受国家自然科学基金专项项目“重要耐药菌/耐药基因在“动物-环境-人群”链条中的传播机制和风险研究”（32141002）等资助。

文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2400446121

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