我院高原医学中心邓成教授团队在Nature发表研究文章 揭示组成性活性GCGR解释鸟类的糖脂以及能量代谢生理适应

2025年3月3日，我院高原医学中心邓成教授团队在Nature在线发表题为“Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds”的研究论文。研究从分子进化和生理适应的角度出发，创新性地提出了鸟类GCGR（胰高血糖素受体）永动机分子模型，揭示组成性活性GCGR解释鸟类的糖脂以及能量代谢生理适应。这不仅有助于揭示其在代谢稳态中的核心功能，还可为糖尿病、肥胖及代谢性肝病的创新治疗策略提供理论依据和潜在靶点。

我院博士生张畅和向香盈为共同第一作者；我院高原医学中心邓成教授为通讯作者。

动物血糖水平主要受胰高血糖素受体-GCGR家族的调节，该受体家族基因在脊椎动物中保持着较高的序列相似性和功能保守性。鸟类与爬行动物有着与哺乳动物（包括人类）相似的糖脂代谢生理过程，但却表现出极大的进化差异。在脊椎动物中，碳水化合物的稳态对于能量需求和身体健康至关重要。血糖水平在代谢稳态过程中得到严格调控，并通过接近每个物种特征性的反馈机制维持。然而，这一稳态在鸟类中却被打破了。1893年，德国医学家Minkowski等人发现鸟类血糖明显高于其他脊椎动物，但是一个多世纪以来，一直没有研究能够阐明这种高血糖的分子机制，这也成为“百年科学之谜”。

研究团队通过大量脊椎动物的GCGR家族受体的分子进化分析和组成型活性筛选，发现了鸟类GCGR具有很高的组成型活性，而且在肝脏中保持高表达。除了具有较弱组成型活性的非胎盘哺乳动物GCGR外，胎盘哺乳动物GCGR缺乏组成型活性，但具有较高的肝脏表达水平；而大多数非哺乳类脊椎动物的肝脏GCGR基因表达较低，但具有强组成型活性。只有鸟类和鬣蜥科（Agamidae）同时在肝脏中具有较高表达水平的组成型活性GCGR。研究还发现了潜在参与调控GCGR基因表达水平的启动子区域的点突变位点。

研究团队通过结合细胞实验、多个不同脊椎物种（斑马鱼、鬃狮蜥、豹纹守宫、虎皮鹦鹉、鸡、白腰文鸟和小鼠等）的体内（AAV和基因编辑）实验证实了组成型活性GCGR的过表达及干扰能够引起不同种类的脊椎动物基础血糖的变化。此外，研究通过大量的筛选发现了人类GCGR的ICL3中存在一个自然点突变hsGCGRH339R，具有较弱的组成型活性，肝脏过表达的小鼠出现了高血糖和体重减轻的表型。

基于上述研究成果，研究团队的发现丰富了生物发展过程中出现的适应性进化，提出了作为鸟类短期飞行的主要燃料，葡萄糖可能促进了起飞阶段快速的碳水化合物能量供应，使飞行爆发，而由GCGR支持的高血糖为鸟类提供了一个巨大的能量池。鸟类利用组成型活性的GCGR提供的能量支持飞行，并且进化出其他策略，例如迁徙来应对环境变化。另外，从分子进化与生理适应的角度，研究团队深入解析组成型活性GCGR的分子机制，不仅有助于揭示其在代谢稳态中的核心功能，还可为糖尿病、肥胖及代谢性肝病的创新治疗策略提供理论依据和潜在靶点。

组成型活性GCGR调节血糖效应的机制模型

该项目得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项、四川省科技厅、四川大学华西医院1•3•5计划项目和四川大学华西医院国家老年医学临床研究中心的支持。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08811-8