生物治疗全国重点实验室陈崇教授、刘玉教授团队在PNAS发文 阐明非小细胞肺癌免疫治疗获得性耐药新机制

6月11日，生物治疗全国重点实验室陈崇教授、刘玉教授团队在PNAS发表研究论文Acquired resistance to immunotherapy by physical barriers with cancer cell-expressing collagens in Non-small cell lung cancer。研究发现了肺癌免疫治疗获得性耐药新机制-肿瘤细胞自身表达的多个胶原蛋白形成多重物理屏障阻挡T细胞的浸润及杀伤，从而促进免疫治疗耐药，进而提出了靶向肿瘤细胞表达的胶原蛋白增敏免疫治疗的新策略。

我院生物治疗全国重点实验室、胸部肿瘤科王漫丽博士、王怡匀博士、潘翔宇博士，博士研究生王博、王昱颖、罗香梦为共同第一作者，我院陈崇教授、刘玉教授、纳飞飞副教授，澳门科技大学张康教授为通讯作者。我院为第一作者单位。该研究工作得到了魏于全院士的指导。

随着免疫治疗在肿瘤中的广泛使用，越来越多的临床数据表明获得性耐药是导致治疗失败的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）发病率、致死率均较高，目前免疫治疗已经成为晚期NSCLC患者的主要治疗方案。虽然部分患者对免疫治疗响应较好，但初期对免疫治疗响应的患者有超过60%最终会发生获得性耐药，导致肿瘤复发和进展，因此阐明肿瘤免疫治疗获得性耐药的机制对NSCLC的临床诊治十分重要。

研究团队利用正常肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术，构建了原发、原位、驱动基因明确、免疫完全、可示踪的新型NSCLC小鼠模型，该模型精准地模拟了临床患者免疫治疗响应到复发耐药的全过程，从而形成了免疫治疗获得性耐药的模型。

基于动物模型和临床患者的多组学分析发现，肿瘤细胞本身在免疫治疗过程中发生显著变化。功能学研究证实肿瘤细胞内源性机制是免疫治疗获得性耐药的关键。肿瘤细胞，而非微环境细胞，在免疫治疗耐药后显著高表达大量胶原蛋白。透射电镜及扫描电镜结果显示胶原蛋白包裹在肿瘤细胞周围。体内外功能学实验证实肿瘤细胞表达的COL3A1和COL6A1是NSCLC免疫治疗耐药的关键。团队还发现耐药肿瘤细胞表达的胶原蛋白形成双重物理屏障，其中，COL3A1形成包裹肿瘤细胞集群的“城墙”样屏障，阻挡了T细胞浸润到肿瘤细胞内部，而COL6A1则在每个肿瘤细胞外形成了“盔甲”样屏障，阻挡了T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

免疫治疗耐药的肿瘤细胞被丰富的胶原蛋白包裹（上：免疫治疗敏感肿瘤的扫描电镜图；下：免疫治疗耐药肿瘤的扫描电镜图）

肿瘤细胞表达的胶原蛋白通过形成多重物理屏障促进NSCLC免疫治疗耐药。免疫治疗耐药肿瘤细胞表达大量的胶原蛋白形成双重物理屏障，COL3A1表达在多个肿瘤细胞周围形成外层屏障阻挡T细胞的浸润，COL6A1表达在肿瘤细胞外层阻挡T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

该研究工作从构建新型NSCLC小鼠模型出发，揭示了NSCLC免疫治疗获得性耐药的新机制：肿瘤细胞本身表达的胶原蛋白构成双重物理屏障，促进免疫治疗耐药。该研究对认识肿瘤免疫治疗耐药，特别是获得性耐药的机制，发展新的干预策略提供了新思路。

原文链接：

www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500019122