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发布日期:2025-07-28 浏览次数:9
7月23日,我院重症医学科张建成、袁世荧、尚游团队在国际重要学术期刊Nature Communications发表题为“Small intestinal γδ T17 cells promote SAE through STING/C1q-induced microglial synaptic pruning in male mice(小肠γδ T17细胞通过STING/ c1q诱导的小胶质细胞突触修剪加剧小鼠SAE)”的原创性研究论文。该研究揭示了“肠-脑轴”在脓毒症相关性脑病(SAE)发生发展中的重要作用,发现了潜在的治疗干预靶点,进一步拓展和丰富了人们对于SAE发病机制的认识。
脓毒症相关性脑病(sepsis -associated encephalopathy,SAE)是脓毒症常见而严重的并发症,以弥漫性或多灶性神经功能障碍为特征,是ICU患者病死率增加的主要原因。虽然SAE在部分患者中是可逆的,但仍有约40%的患者会出现长期神经系统症状,包括记忆障碍、抑郁、焦虑和认知功能障碍,尤其是在重度脓毒症患者中。目前对SAE的发病机制和有效治疗缺乏深入了解,仍然是临床实践的一大挑战。肠道被认为是驱动脓毒症和多器官功能障碍的“始发器官”, 课题团队前期发现小肠内γδ T17细胞可以迁移至肺部加重脓毒症肺损伤(Nat Commun. 2024 Aug 7;15(1):6737.)。同样有研究发现,γδ T17细胞可从小肠黏膜层迁移至脑膜,加重急性缺血性脑损伤。然而在脓毒症中,肠道来源的γδ T17是否可以迁移到中枢神经系统并通过IL-17A加重SAE尚不清楚。
在本项研究中,团队发现,在脓毒症状态下,小肠γδ T17细胞迁移至脑膜,是导致SAE发展的重要因素。迁移而来的γδ T细胞释放IL-17A,诱导小胶质细胞线粒体损伤,激活cGAS-STING通路,从而上调C1q表达,增强其对海马突触的标记作用,进一步加剧小胶质细胞介导的突触修剪,推动SAE发展。研究还通过蛋白修饰实验发现STING蛋白K150位点泛素化是该信号通路的关键调控环节。此外,通过海马转录组与小肠蛋白组的联合分析发现三羧酸循环相关酶乌头酸脱羧酶(ACOD1)在脓毒症后表达显著变化,其代谢产物衣康酸具有重要抗炎作用。研究使用其衍生物4-辛基衣康酸(4-OI)进行干预,发现其可有效抑制γδ T17细胞的迁移、促进STING的K150位点泛素化并降低其表达,从而改善SAE的病理表现。
华中科技大学同济医学院附属协和医院吴宇明博士为该论文的第一作者,张玉静博士和余愿副教授等为共同第一作者。张建成副教授、袁世荧教授和尚游教授为共同通讯作者。这一工作得到了国家重点研发计划项目和国家自然科学基金面上项目的资助。
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